前言
L-薄荷醇是一种环状单萜烯醇结构物质,具有非常明显的生理活性,其大量用于医用。目前L-薄荷醇的合成路线中最具有应用价值的是通过月桂烯通过加成反应获得香叶胺,随后香叶胺在手性催化剂催化下进行不对称氢迁移获得香叶烯胺。该物质经简单水解后获得重要中间体-(+)-香茅醛,随后-(+)-香茅醛在LewisAcid催化下进行关环反应之后获得异胡薄荷醇,该物质通过简单高压氢化获得L-薄荷醇。
制备方法[1]
1、催化剂的制备
在氨气保护下,[Rh(COD)Cl]2(500mg,1mmol)溶解于20毫升干燥的二氯甲烷中,加入1,5-环辛二烯COD,(0.54ml,4mmol)。反应液搅拌5分钟后,加入AgBFg(430mg),回流反应1小时,将上述反应液加入PS-BINAP(2.58g),用氢气置换氮气,保持1atm氢气压力下,室温搅拌,薄层色谱检测反应,直至PS-BINAP不再减少,约5个小时,停止反应,缓慢加入干燥乙醚,而后将反应瓶置于0°C冰箱结晶。除去溶剂后,用少量甲苯洗涤,真空干燥,得到红色晶体2.20g,收率82%。
2、香叶烯胺的制备
在一干燥的100mL封管反应器中加入上述催化剂,将体系置换入干燥的高纯氮气反复3次。随后加入四氢呋喃和香叶胺,将体系密封,加热至100°C,继续保温反应15小时,反应完毕后将体系冷却至室温,随后将反应液在400Torr减压下回收溶剂,随后过滤去除催化剂,剩余液体无需要纯化直接用于下步反应。过滤洗涤回收催化剂干燥称重,其损失为0.5%。
3、-(+)-香茅醛的制备
在500mL装配有温度计、滴液漏斗、磁力搅拌的三口反应器中加入香叶烯胺(95g,FW:209.37),100mL,甲苯,随后冷却至0°C。2NH2SO4转移至恒压滴液漏斗中,随后将其滴加入体系中,并保持剧烈搅拌,控制pH在4.5;
将体系冷却至室温,随后转移至分液漏斗中,静置分层后,使用20-30mL甲苯提取水相一次,弃去水相,合并有机相用去离子水30mL,饱和碳酸钠2×30mL分别洗涤有机相,随后用30饱和氯化钠洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩去除溶剂,随后产物减压蒸馏(40°C/2Torr),得-(+)-香茅醛为无色产物。GC分析纯度约为99%。
应用
刘通等人以-(+)-香茅醛为原料,合成了L-薄荷醇。考察了反应温度、反应时间、催化剂用量、催化剂位阻对中间体异胡薄荷醇(Ⅵ)收率的影响。合成中间体Ⅵ的最佳工艺条件:甲苯为溶剂,-(+)-香茅醛为起始原料,以铝原子为中心,三苯基苯酚为配体的催化剂用量为1％(摩尔分数),反应温度0℃以下,反应时间5 h，中间产物Ⅵ经加氢还原得到L-薄荷醇,总收率77％,GC纯度99％以上,反应的优点是异构产物少,选择性高,收率稳定[2]。
参考文献
[1] 上海灏翔生物科技有限公司. 制备L-薄荷醇中间体d-香茅醛的方法:CN201310206698.8[P]. 2015-02-04.
[2] 刘通,王加高,吕新宇,等. l-薄荷醇的合成工艺研究[J]. 精细化工,2019,36(8):1634-1637. DOI:10.13550/j.jxhg.20190135.