前言
硫代吗啉是一种含氮和硫的六元饱和杂环化合物,具有安神、抗胆碱、驱蠕虫、预防/治疗糖尿病以及抗血栓等作用,可应于制药、医药中间体、光学稳定剂、橡胶硫化促进剂等领域。由于硫代吗啉-1,1-二氧化物具有2个活性基团,是一类具有较好生物活性的药物中间体,所以得到越来越多的关注。目前国内硫代吗啉-1,1-二氧化物基本依靠国外进口,少数的实验室合成也尚处于摸索阶段，且存在某些中间体不稳定、易爆炸,产物收率低等问题。
合成方法
步骤一：N-叔丁氧羰基硫代吗啉(9)的合成
冰盐浴下,将20.6g(0.2mol)硫代吗啉(8)、22.2g(0.22mol)三乙胺加入到100mL二氯甲烷中,向反应液中缓慢滴加48.1g(0.22mol)二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷(100mL)溶液，1.5h滴毕,室温反应2h。反应完毕,将反应液依次用1mol・L-1柠檬酸溶液和水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,干燥,得到白色固体(9)39.3g,收率96.8%,mp78.2~80.3℃。
步骤二：N-叔丁氧羰基硫代吗啉-1,1-二氧化物(10)的合成
冰盐浴下,将30.5g(0.15mol)中间体9加入到200mL二氯甲烷中,控制温度为-5~0℃,向反应液中滴加76.1g(0.33mol)间氯过氧苯甲酸(质量分数为75%)的二氯甲烷(100mL)溶液,滴毕,室温反应2h。反应完毕,将反应液依次用2mol·L-1的氢氧化钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂,干燥,得到类白色粉末(10)30.1g,收率85.1%,mp156.8~158.1℃。
步骤三：硫代吗啉-1,1-二氧化物(11)的合成
室温下,将23.5g(0.1mol)中间体10加入到175mL二氯甲烷中,向反应液中缓慢滴加117.5mL三氟乙酸,室温反应3h。反应完毕,减压蒸除溶剂,将残余物加入到100mL水中,用2mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH值为9,分出有机层,水层用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有机层,依次用水和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,干燥,得到硫代吗啉-1,1-二氧化物为淡黄色油状物(11)11.4g,收率84.3%[1]。
参考文献
[1] 张永胜,韩雨霏,单振良,等. JAK1抑制剂filgotinib的合成工艺研究[J]. 中国药物化学杂志,2019,29(2):126-130. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2019.02.008.