技术背景
四甲基哌啶锂，简称LiTMP，是一种有机合成中常用的非亲核性强碱，主要用于低温条件下的去质子化反应，尤其适用于生成稳定的锂试剂中间体。其强碱性和低亲核性使其在金属化反应和复杂分子合成中具有独特优势。四甲基哌啶锂常用于烯基卤化物或芳烃的金属化反应。其反应生成的中间体可进一步参与亲电取代或偶联反应，构建复杂碳骨架。相较于LDA（二异丙基氨基锂），四甲基哌啶锂对某些底物的选择性更高，尤其在位阻较大的底物中表现更优。四甲基哌啶锂与LDA、KHMDS等常用碱相比，其本身的优势在于更高的碱性和更低的亲核性。此外，四甲基哌啶锂对空气和湿度的敏感性较低（相比钠/钾碱），操作相对安全。
四甲基哌啶锂的制备
四甲基哌啶锂的制备方法已有较多报道。凯莱英医药集团(天津)股份有限公司在其发明专利《2-氧吡咯烷衍生物、其制备方法及中间体的制备方法》中，对四甲基哌啶锂进行了制备[1]。其具体实验方法为：向反应瓶中加入四甲基哌啶(3.88g，1.2eq)和四氢呋喃(10.4mL)，冷却至-20°C，滴加nBuLi(2.5M in hexane，10mL，1.0eq）滴毕，升至室温搅拌30min备用。得到的四甲基哌啶锂未标定，按照100%收率用于反应，浓度为1.0M。
四甲基哌啶锂的应用
四甲基哌啶锂，是一种有机合成中常用的非亲核性强碱，具有较为广泛的应用。凯莱英医药集团(天津)股份有限公司在其发明专利《2-氧吡咯烷衍生物、其制备方法及中间体的制备方法》中，在合成出四甲基哌啶锂后，直接用于下一步的合成工作[1]。其具体实验方案为：向反应瓶中加入相应化合物(2.0g，1.0eq，四氢呋喃(20mL)，降温至-78°C。滴加新鲜制备的四甲基哌啶锂(1.0Μ in THF，15.6mL，2.2eq)，滴毕，搅拌15-30min。然后滴加相应化合物(2.0g，1.1eq)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴毕，保温搅拌50分钟。滴加5%的盐酸水溶液(15mL)淬灭反应，升至室温，搅拌2小时，加入乙酸乙酯(20mL)分液，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析纯化，得到对应化合物，无色油状物，2.15g，收率69%。Thanh V. Le以及Olafs Daugulis在其研究论文《In situ ortho-lithiation/functionalization of pentafluorosulfanyl arenes》以四甲基哌啶锂为碱，进行了相关化合物的合成研究工作[2]。例如五氟磺基苯和4-五氟磺酰甲苯与四甲基哌啶锂在0℃下的反应，以及五氟磺基苯硅烷化的优化等研究工作，均用到了四甲基哌啶锂。
参考文献
[1] 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司. 2-氧吡咯烷衍生物、其制备方法及中间体的制备方法. CN114409585A[P]; 2022.04.29.
[2] Thanh V. Le, Olafs Daugulis. In situ ortho-lithiation/functionalization of pentafluorosulfanyl arenes. Chemical Communications[J]. 2022, 58(4): 537-540.