3-碘苯甲酸的制备与反应实例

3-碘苯甲酸别名：间碘苯甲酸，白色至浅灰白色针状结晶，可升华，难溶于冷水，微热水；易溶于甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂。3-碘苯甲酸可发生Suzuki、Heck、Sonogashira、Buchwald-Hartwig偶联；是构建杂环、药物分子、多肽模拟物关键砌块。

制备方法

将间碘甲苯(5.00g,22.94mmol),质量分数为30%的稀硝酸12.05g(57mmol)和催化剂N-羟基琥珀酰亚胺(0.26g,2.26mmol)置于100mL高压釜内,用0.2MPa的氧气置换釜内空气3次，充入氧气压力至0.8MPa,开启搅拌,升温至90℃,搅拌反应30h停止加热(反应过程中压力一旦降低,及时补入氧气至0.8MPa),冷却,抽滤,滤饼用水淋洗至中性,烘干,得到固体5.18g,产品的纯度为92.65%,产品3-碘苯甲酸的收率为84.37%。固体产品用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)分析得到MS,m/z(%):248.93[M+H]⁺,表明得到的产品为3-碘苯甲酸[1]。

反应实例

向3-碘苯甲酸(化合物6，100g，403mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的溶液中添加CDI(71.9g，443mmol，1.10当量)，并将混合物搅拌0.5小时。随后向反应中添加2‑甲基丙‑2‑醇(387g，5.23mol，500mL，12.9当量)和DBU(67.5g，443mmol，66.8mL，1.10当量)。将混合物在40℃下搅拌11.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5/1)显示3-碘苯甲酸被完全消耗(R_f＝0.15)，并且观察到两个主要斑点(Rt＝0.90，0)。向反应中添加H2O(500mL)。将混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1，R_f＝0.90)进行纯化。获得作为浅黄色油的化合物4(113g，371mmol，92.1％产率)[2]。

3‑碘‑N‑甲氧基‑N‑甲基苯甲酰胺的制备：称取3‑碘苯甲酸(100g，403.0mmol)置于1000mL三颈瓶中，加入无水N,N‑二甲基甲酰胺(500mL)，依次加入N，O‑二甲基羟胺盐酸盐(52.38g，540.0mmol)，1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(103.5g，540.0mmol)，1‑羟基苯并三唑(73.0g，540.0mmol)，N,N‑二异丙基乙胺(158.0g，1225.0mmol)，室温下搅拌2小时，LC‑MS显示反应完全。加入水500mL，乙酸乙酯萃取(500×3mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI‑MS m/z:292.1[M+H]⁺[3]。

参考文献

[1] 浙江工业大学. 一种取代苯甲酸类化合物的制备方法:CN201811465909.9[P]. 2019-04-26.

[2] 弗格制药有限公司. 氨基酸：CN116113621A[P]. 2023-05-12.

[3] 南京圣和药业股份有限公司. 作为SOS1抑制剂的化合物及其应用:CN202111646205.3[P]. 2022-07-01.