简介
DX-8951衍生物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类有机化合物，可溶于无水二氯甲烷等有机溶剂，化学性质稳定。合成领域中，该物质可可作为德帕瑞妥单抗的细胞毒性载荷，可靶向治疗HER3阳性的非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体肿瘤。
DX-8951衍生物的性状
用途
DX-8951衍生物作为德帕瑞妥单抗的细胞毒性有效载荷，依托该ADC药物靶向作用于HER3阳性实体恶性肿瘤，可对非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌发挥抗肿瘤作用，还能透过中枢神经系统改善实体瘤脑转移患者的预后。例如：德帕瑞妥单抗是首款靶向人表皮生长因子受体3(HER3)的抗体-药物偶联药物(ADC),由HER3单克隆抗体Patritumab通过可切割接头与有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DX-8951衍生物(DXd)共价连接而成。多项临床前研究及临床试验已证实，德帕瑞妥单抗在HER3表达阳性的实体恶性肿瘤中表现出显著的抗肿瘤活性及良好的安全性。其临床价值具体体现在：对于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，且经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)及铂类治疗失败的非小细胞肺癌患者及各时期乳腺癌患者均能带来明确获益；细胞及动物实验亦证实其对结直肠癌具有显著治疗作用.值得关注的是,德帕瑞妥单抗具有中枢神经系统穿透性，可有效改善实体瘤脑转移患者的预后,具有极大的临床研究价值。对德帕瑞妥单抗的群体药动学特征，临床研究进展以及不良事件等方面进行综述，以期为非小细胞肺癌，乳腺癌和结直肠癌患者的治疗提供新策略[1]。
此外，DX-8951衍生物作为合成原料，用于和叠氮化物衍生物发生化学反应来制备目标药物中间体。例如：将DX-8951衍生物溶解在无水DCM中。向溶液中加入叠氮化物衍生物（440 mg，0.9 mmol）和1,2,2,6,6-五甲基哌啶（650μL，3.6 mmol）。在80°C下搅拌反应混合物12小时。减压蒸发反应混合物，得到粗产物。使用30:1 DCM/MeOH（v/v）洗脱剂的柱色谱法纯化粗品，得到产品[2]。
参考文献
[1] 董硕,欧妍,魏金睿,等.HER3靶向抗体-药物偶联物德帕瑞妥单抗在泛实体瘤治疗中的研究进展[J].药物评价研究, 2025(8).
[2] Zhang, Yifan; et al. Evaluation of Double Self-Immolative Linker-Based Antibody-Drug Conjugate FDA022-BB05 with Enhanced Therapeutic Potential. Journal of Medicinal Chemistry (2024), 67(21), 19852-19873。