简介
7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸属于头孢类β-内酰胺杂环化合物，常温下为黄色粉末，分子中含有氨基、羧基等活性官能团。该化合物是制备头孢类抗菌药物的关键医药中间体，可以合成多种新型头孢类抗菌活性分子。
7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的性状
合成
方法一：取化合物（R3:PhCH2CONH-）（R1:-CH=CH-CH3）10g，溶解在2%碳酸氢钠水溶液50ml中。向其中引入0.4g PGA-450，在使用5%碳酸钠水溶液控制pH的同时进行反应，使反应溶液的pH约为8。在原料几乎消失时终止反应，过滤PGA-450。漏斗上的PGA-450和滤液洗涤，合并洗涤液，冷却至3°C。缓慢滴加4N盐酸25ml。滴加完成后，向该溶液中加入100ml甲基异丁基酮，从水溶液中提取苯乙酸。此外，在水溶液中提取后，残留少量苯乙酸，使用100ml甲基异丁基酮，再提取2次（共3次）。结果，证实全苯乙酸不再存在于水溶液中。使用3%碳酸氢钠水将该水溶液的pH值设置为2.7，沉淀出晶体。过滤晶体，干燥。以92%的收率获得目标化合物7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸[1]。
方法二：将500毫克头孢菌素衍生物溶解在20毫升6:4的水：乙腈混合物中，pH值为7.3。向混合物中加入250 U固定化酶。使用pHstat保持pH值恒定。用二氯甲烷萃取反应混合物。使用反相柱Lichrosorb Select B（Merck）通过HPLC分析水相，使用10 mM磷酸盐缓冲液作为洗脱剂，pH 6.5，含25%乙腈，0.6 ml/min，紫外检测器在270 nm处。在有内标的情况下，监测起始材料的消失情况。最后纯化得到标题化合物7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸[2]。
用途
7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸作为头孢类药物关键中间体，可先经二氯亚砜转化为酰氯衍生物，再与酰胺类化合物发生酰化缩合反应，用于制备新型头孢类抗菌药物分子。例如：将7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸（1.2当量）回流到SOCl2中。将酰胺（1.0当量）加入14毫升饱和碳酸氢钠水溶液和7毫升丙酮的混合物中。在0°C下，用15分钟将溶于5 mL丙酮的酰氯（1.2当量）逐滴加入搅拌溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌4小时。去除丙酮，用1.0 M HCl水溶液将pH值调节至4。过滤沉淀物。通过柱色谱法在DCM中使用5%甲醇进行纯化得到标题化合物7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸[3]。
参考文献
[1] Kameyama Y, et al. Purification of penicillins and cephalosporins[P]. JP2002316991 A, 2002-10-31.
[2] Fuganti, Claudio; et al. Selective transformations of penicillins and cephalosporins with Pen G acylase. Biotechnology Letters (1994), 16(9), 919-22.
[3] Zhou, Chenmao; et al. Synthesis and Biological Evaluation of β-Lactam Derivatives Targeting Speckle-Type POZ Protein (SPOP). ACS Medicinal Chemistry Letters (2024), 15(2), 270-279.