4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶的特性、应用及制备

背景及概述

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶，CAS号7781-88-8，分子式C7H6ClN3，分子量167.60，是稠合氮杂双环芳香杂环化合物，为靶向小分子药物研发核心杂环砌块，在激酶抑制剂、抗肿瘤、抗病毒药物合成中应用广泛。

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶为类白色至浅米黄色结晶粉末，熔点118~122℃，几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、DMF等极性有机溶剂，嘧啶环4位C-Cl键活性极高，可与伯胺、仲胺、醇、肼等发生亲核取代反应，稠环共轭体系可与蛋白激酶活性口袋形成氢键、疏水相互作用，是多种激酶抑制剂的优势药效骨架。

工业制备

以2-氨基-3-氰基吡咯为起始原料，与甲酰胺闭环构建吡咯并嘧啶母核，再经三氯氧磷氯化得到4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶粗品[1]；粗品经浓缩、水洗、有机溶剂重结晶提纯，产品纯度可达99%以上，无明显同分异构体杂质。实验室小规模合成可选用微波辅助氯化，缩短反应时间，减少高温副产物，适配高纯度医药级原料制备。

图1 4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成反应式

用途

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶为抗肿瘤激酶抑制剂关键中间体，通过4位氯与各类芳香胺、脂肪胺缩合，生成靶向JAK、CDK、BTK等激酶的候选药物，稠杂环结构可精准结合激酶ATP结合位点，抑制肿瘤细胞增殖分化；其二用于抗病毒先导化合物合成，修饰后可阻断病毒核酸复制过程，针对RNA病毒具备潜在抑制活性；作为有机合成杂环砌块，4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶用于荧光探针、光电功能杂环材料制备，共轭双氮杂环可调控荧光发射波长，提升检测灵敏度。

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶兼具高反应活性取代位点与优良药物骨架结构，合成工艺成熟，是靶向小分子新药研发中不可替代的稠杂环中间体，拥有持续的产业化与新药研究价值。

参考文献

[1]Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 53, # 19 p. 6934 - 6946