简介
3-氯-6-三氟甲基哒嗪常温下为淡黄色粉末，难溶于水，易溶于乙腈、二氯甲烷等有机溶剂，哒嗪环上氯原子反应活性优异；该化合物储存时需密封避光、远离强碱与亲核试剂以防止变质；其可作为哒嗪类卤代底物制备哌嗪取代哒嗪医药中间体。
3-氯-6-三氟甲基哒嗪的性状
合成
方法一：将反应物（1当量）和[Ph2SCF3]+[OTf]-（2当量）溶解在DMF中，然后将Cu（3当量）溶解于密封管（2 mL）中。在60°C下搅拌反应混合物9-11小时。将反应混合物冷却至室温。用乙醚稀释混合物。用H2O清洗混合物。用Na2SO4干燥混合物。减压浓缩混合物。粗残渣经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯（15:1）），得到产物3-氯-6-三氟甲基哒嗪[1]。
方法二：将6-（三氟甲基）哒嗪-3（2H）-酮（0.5 g，3 mmol）和三氯化磷（1.84 g，12 mmol）氰化物作为溶剂加入到一个配有冷凝器和磁力搅拌棒的100 mL三颈圆底烧瓶中。将溶液加热至130°C并回流8小时。反应完成后，通过旋转蒸发器追踪TLC并去除过量的三氯化磷和氰化物。向系统中加入冰水（50 mL），用饱和碳酸氢钠（水溶液，100 mL）洗涤，直至pH=7。用乙酸乙酯萃取混合物。用旋转蒸发器去除溶剂。通过中性氧化铝柱色谱法（10:1石油醚/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物3-氯-6-三氟甲基哒嗪[2]。
用途
3-氯-6-三氟甲基哒嗪作为哒嗪类卤代底物，与叔丁氧羰基哌嗪发生亲核取代反应制备取代哌嗪基哒嗪中间体。例如：在微波辐射下，在180°C下搅拌3-氯-6-三氟甲基哒嗪（0.666 g，5.09 mmol）、哌嗪羧酸叔丁酯（1.138 g，6.11 mmol）和DIPEA（1.95 ml，1.12 mmol）在CH3CN（10 ml）中的混合物30分钟。真空蒸发溶剂。通过柱色谱法（硅胶；己烷/EtOAc）纯化残余物以获得产物[3]。
参考文献
[1] Zhang, Cheng-Pan; et al. Copper-Mediated Trifluoromethylation of Heteroaromatic Compounds by Trifluoromethyl Sulfonium Salts. Angewandte Chemie, International Edition (2011), 50(8), 1896-1900, S1896/1-S1896/40.
[2] Wan, Wen; et al. Concise synthesis of ω-fluoroalkylated ketoesters. a building block for the synthesis of six-, seven-, and eight-membered fluoroalkyl substituted 1,2-diaza-3-one heterocycles. Tetrahedron (2009), 65(21), 4212-4219.
[3] Bartolome-Nebreda J M, et al. Preparation of substituted 6-(1-piperazinyl)pyridazines as 5-HT₆ receptor antagonists[P]. WO2010000456 A1, 2010-01-07.