硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，是一种抗癌药物，适用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。硼替佐米中间体2是其关键中间体，其手性骨架为L-苯丙氨酸，氨基与吡嗪-2-甲酸形成酰胺键，是硼替佐米分子中吡嗪酰基-L-苯丙氨酸片段完整前体。硼替佐米中间体2为白色至类白色结晶粉末，溶于DMF、DMSO、甲醇；微溶于水、乙酸乙酯；难溶于烷烃、二氯甲烷，常温干燥稳定，避免强碱、强氧化剂。
改进合成
将4(64.4g,0.39mol,安徽泽升科技有限公司)、11(59.0g,0.29mol，安徽泽升科技有限公司)和DCM(400mL)加至1000mL反应瓶中，控温于35~40℃反应4~6h，保温待用。在4投料的同时，将5(43.4g,0.35mol，安徽泽升科技有限公司)、CDI(85.9g,0.53mol，上海浩登材料股份有限公司)和无水DCM(440mL)加至2000mL反应瓶中，控温于35~40℃反应3~5h。5活化完成后，于0~5℃滴加上述4和11的反应液(约500mL)，于20~25℃反应4~6h。控温于0~5℃缓慢加入纯化水(500mL)，搅拌5~10min,静置分层，水相控温于0~5℃流加至2mol/L盐酸(465mL)中，继续搅拌2~3h。抽滤，滤饼用纯化水(150mL)洗涤，于55~60℃减压干燥，得白色固体12即硼替佐米中间体2(93.6g，98%)。mp 168.7~190.5℃，纯度99.5%[1]。
衍生物
将硼替佐米中间体2进行酰胺化反应来制备化合物2：将硼替佐米中间体2(化合物1)(5.0g，18.4mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(7.14g，55.3mmol，3.0eq)和HATU(10.51g，27.7mmol，1.5eq)，在室温搅拌30min，之后加入氨水(3.76g，25％/W，55.3mmol，3.0eq)，室温反应2.5小时。之后，将反应液用饱和的食盐水洗涤(100mL×3)，然后用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸以除去溶剂。所得粗品经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体(化合物2)4.3g，收率86.3％[2]。
参考文献
[1] 刘灿寅,文浩,祝士国,等. 硼替佐米合成工艺改进[J]. 中国医药工业杂志,2025,56(2):181-186. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.005.
[2] 西安都创医药科技有限公司. 一种硼替佐米衍生物的制备方法:CN201910761230.2[P]. 2019-10-25.