2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶的亲核取代反应

2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶是一种吡啶衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它不溶于水但是可溶于二甲基亚砜和醇类有机溶剂。2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶可由2-乙基-6-甲基-3-吡啶胺通过脱氨羟基化反应制备得到，该物质常用作有机合成中间体，多用于吡啶类生物活性分子的制备。

制备方法

将2-乙基-6-甲基吡啶-3-胺（0.81 mmol）和5%硫酸（5.0 mL）加入配备磁力搅拌器的四颈烧瓶中，在搅拌下冷却至0 °C，然后于0～5 °C下将亚硝酸钠（0.3 g）溶于2.3 mL水所得的溶液逐滴加入上述混合物中，并在0 °C下保温30分钟。将该溶液转移至置于冰浴中保持0 °C的恒压滴液漏斗中，于10分钟内将其逐滴加入沸腾的5%硫酸水溶液（5 mL）中，回流15分钟。反应结束后将溶液冷却至0 °C，用40%氢氧化钠水溶液中和，加入固体氯化钠至饱和，用二氯甲烷萃取产物，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤后，旋转蒸发浓缩，得目标产物2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶。[1]

亲核取代反应

2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶结构中的醇羟基单元具有显著的亲核性，它可在碱性条件下对烷基卤代物等进行亲核取代反应。

图1 2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶的亲核取代反应

将2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶（1 g，7.3 mmol）溶于20 mL四氢呋喃中，加入氢化钠（60%矿物油分散体，1.08 mL，7.3 mmol），室温搅拌16小时后，加入溴乙酸叔丁酯（385 mg，16 mmol）。反应结束后减压蒸除溶剂，粗产物经硅胶柱色谱纯化，以环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，合并含有叔丁基-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸酯的馏分，减压蒸除溶剂，得目标产物叔丁基-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸酯。[2]

参考文献

[1] Zhang, Fang; et al, Facile One-Pot Direct Arylation and Alkylation of Nitropyridine N-Oxides with Grignard Reagents, Organic Letters (2011), 13(22), 6102-6105.

[2] Specker, Edgar ; et al, Structure-Based Design of Xanthine-Imidazopyridines and -Imidazothiazoles as Highly Potent and In Vivo Efficacious Tryptophan Hydroxylase Inhibitors, Journal of Medicinal Chemistry 2023, 66, 14866-14896.