L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物又称重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate)，系由R‑去甲肾上腺素、L‑酒石酸和水三者1:1:1构成，分子式C8H11NO3•C4H6O6•H2O，分子量337.28，化学名为(R)‑4‑(2‑氨基‑1‑羟基乙基)‑1,2‑苯二酚重酒石酸盐一水合物。
制备进展[1]
有文献记载，重酒石酸去甲肾上腺素是以消旋去甲肾上腺素(即S‑去甲肾上腺素和R‑去甲肾上腺素的1：1混合物)作为起始原料通过酒石酸拆分制得。
梁大伟文献(梁大伟，等，(‑)‑重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究，化工技术与开发，2014，43(08)：11)记载，以氯乙酰儿茶酚为原料，依次经过氨化、催化氢化，得到消旋去甲肾上腺素，接着使用L‑酒石酸进行拆分，成功合成L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物。该文献对 投料顺序、反应时间、反应温度及手性拆分条件进行了研究，结果发现以10%的氨水乙醇溶液与Pd/C催化下3.0MPa氢气压力为较好的制备去甲肾上腺素的反应条件，通过L‑酒石酸在5~10℃的条件下结晶拆分与2次精制，即可获得高产率和纯度的(‑)‑重酒石酸去甲肾上腺素。该文献详细的拆分操作如下：向反应瓶中依次加入10mL水和5.0g的L‑酒石酸，搅拌升温至60℃，待固体全部溶解后，加入5.0g的(±)‑去甲肾上腺素，维持60℃搅拌反应30min，然后冷却至30℃，向其中加10mg的(‑)‑重酒石酸去甲肾上腺素晶种，搅拌至有少量固体出现，停止搅拌，缓慢降温至5℃，让体系自然结晶10h。然后抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，真空干燥得粗品，将其再次按照上述方法精制一次即可得到最终产品L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物0.4g。可见，该文献显示在最后的拆分工作中，摩尔收率仅为4%，如此极低收率的方法在工业上是不可接受的。
CN115073312A(申请号202210831097.5，现代哈森)公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，包括：1)惰性气体保护下，邻苯二酚与N‑苄基甘氨酸或N,N‑二苄基甘氨酸 在辅助试剂作用下在反应溶剂中进行缩合反应得到N‑苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N‑二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐；2)在惰性气氛和纯化水存在条件下，N‑苄基去甲肾上腺素酮或N,N‑二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐催化氢化并脱保护基得到消旋去甲肾上腺素；3)拆分：在氮气保护下，向500ml反应瓶中加入消旋去甲肾上腺素、L‑酒石酸和纯化水，升温50~55℃搅拌溶解；加入活性炭，脱色30min；趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出大量固体后，再继续搅拌4~6h；过滤，得滤饼和重酒石酸去甲肾上腺素母液，用无水乙醇洗涤滤饼，得重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品；在氮气保护下，向250ml反应瓶中，加入重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品和纯化水，升温50~55℃搅拌溶解；加入活性炭，脱色30min；趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出固体后，再继续搅拌4~6h； 过滤，得滤饼和重酒石酸去甲肾上腺素母液，用无水乙醇洗涤滤饼；得L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物湿品，40~45℃真空干燥4~5h，得L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物纯品。然而，此方法所得R‑去甲肾上腺素的收率仅为22%，水对酒石酸肾上腺素溶解性非常好，溶剂使用量大，收率低，物料粘稠，搅拌困难，不易放大。
生产方法
(1)将L‑酒石酸6.7mol、硫代硫酸钠0.05mol加入到2.75L水中使溶解，加入0.55L二甲亚砜，于30~40℃搅拌下加入消旋去甲肾上腺素6.5mol，搅拌0.5h，过滤，滤液于35~40℃持续1h保温滴加甲醇8L与乙醇4)的混合溶液，加毕，保温搅拌1h；
(2)使反应降温至25±3℃，保温搅拌2h，过滤，母液加入乙醇2L，加入L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物晶种2g，降温至5±3℃，保温4小时，滤饼用甲醇0.8L洗涤，40℃真空干燥2h，得L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物粗品；
(3)在氮气保护下，将上述L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物粗品加入到2L水中，升温至35~40℃搅拌溶解，加入活性炭15g，脱色30min，过滤；
(4)滤液在氮气保护下缓慢加入乙醇10L，搅拌1h，降温至10~15℃，搅拌3h，过滤， 滤饼用无水乙醇0.5L洗涤，得L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物湿品，40~45℃真空干燥4~5h，得L-去甲肾上腺素酒石酸盐 一水合物纯品[1]。
参考文献
[1] 北京元延医药科技股份有限公司. 手性拆分制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法:CN202310968645.3[P]. 2023-09-01.