丹叶大黄素(C15H16O4，rhapontigenin)是一种二苯乙烯类化合物，在自然界中广泛存在于大黄属大黄、华北大黄、波叶大黄、掌叶大黄等多种药用植物中。以上大黄属多种植物分布于中国、韩国、日本等亚洲国家，为广布种，药用资源丰富。丹叶大黄素是土大黄苷(3,3',5-三羟基-4'-乙氧基二苯乙烯-3-O-β-D-葡萄糖苷，Rhaponticin)的苷元。
药理作用[1]
1、抗肿瘤
近年来，丹叶大黄素抗肿瘤的报道日益增多。研究表明丹叶大黄素可以通过多种途径抑制细胞增殖、转移或诱导细胞死亡。有研究表明,原癌细胞的代谢活化通常由人类细胞色素(P450酶)通过氧化催化。人类P450-1亚家族的P450 1A1、1A2和1B1等酶负责原癌细胞的大部分代谢，被认为是阻断肿瘤发生的靶向酶。丹叶大黄素对P450 1A1的IC50值为0.4uM，其对P450 1A1的选择性分别是P450 1A2、1B1的400倍和23倍。丹叶大黄素使P450 1A1的失活遵循准一级动力学，具有时间和浓度依赖性，并且需要还原型辅酶II(NADPH)。丹叶大黄素对P450 1A1的抑制机制一方面可能是是由于活性氧结合的血红素与二苯乙烯部分的烯丙基反应,然后中间产物通过破坏血红素功能或结合的方式与酶或血红素亲核分子反应;另一方面可能是由于阻断AhR诱导的I期代谢酶表达的能力。
2、抗氧化
活性氧(ROS)与组织损伤有关，是导致炎症、衰老、癌症等的关键因素。研究表明，对H2O2诱导的膜脂过氧化和细胞DNA损伤具保护作用。丹叶大黄素具有清除细胞内ROS、1,1-二苯基-2-吡啶肼(DPPH)自由基和过氧化氢(H2O2)的作用，丹叶大黄素的自由基清除活性是通过抑制细胞凋亡来实现的，其可以降低细胞亚G1期DNA的含量。丹叶大黄素能抑制血清饥饿引起的细胞损伤,并能提高过氧化氢酶活性和蛋白表达。此外，丹叶大黄素可以增加细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化。丹叶大黄素可以与氧化剂发生有效的电子转移反应，生成苯氧自由基(PhO)作为中间体。苯氧基自由基通过未配对电子对环的邻位和对位的共振离域而稳定，除了共振稳定性外，苯氧基自由基还可以通过与相邻羟基的氢键来稳定。苯氧基自由基也经历二聚(“苯酚偶联”)以产生新的C-C或C-O键。这种酚类结构的内在稳定性可能与大叶大黄素的抗氧化活性有关。
3、抑菌
大多数天然抗真菌化合物来自植物，种类繁多。其抗真菌作用机制主要包括破坏膜完整性、抑制酶活性和酶失活。它们的结构包括糖部分，去除糖部分可以有效地提高生物活性。此外，酚类化合物具有疏水性和氢键活性，能损伤细胞，导致细胞内成分释放，导致细胞死亡或细胞生长抑制。研究表明，丹叶大黄素的抗菌活性是土大黄苷的4-16倍。丹叶大黄素与克林霉素、视黄醇与克林霉素联合用药对克林霉素耐药株Pacnes的生长具有抑制作用,抗生素与丹叶大黄素的联合应用有助于治疗由耐药Pacnes引起的痤疮。丹叶大黄素与克林霉素的协同作用可能是基于丹叶大黄素的膜破裂作用和克林霉素的蛋白质合成抑制的协同作用。白色念珠菌是健康人肠道、口腔和胃肠道等粘膜表面正常菌群的组成部分。然而，在免疫抑制的个体中，白念珠菌可引起危及生命的念珠菌病。研究发现,丹叶大黄素对白色念珠菌A-TCC 90028、A-TCC 90029和1株临床分离株的MICs分别为256、256和128ug/ml。其可诱导假菌丝形成，并且抑制蛋白质、RNA和DNA合成。丹叶大黄素在MIC剂量下可诱导白念珠菌细胞指数期和稳定期ROS的增加，降低麦角固醇含量。丹叶大黄素可以诱导酵母菌细胞凋亡，增加固定期凋亡率。丹叶大黄素可能通过破坏微生物细胞膜而起作用，可导致细胞伸长，并可诱导白念珠菌核仁浓缩、蛋白质聚集和胞浆小泡形成。
4、降血脂
研究表明，丹叶大黄素可以降低高胆固醇(HCD)饲料诱发高脂血症大鼠血脂水平。丹叶大黄素处理的HCD喂养大鼠血清TC水平显著低于HCD喂养对照组，并且显著减少HCD喂养大鼠的脂滴数量，可剂量依赖性地改善高胆固醇饮食诱导高脂血症大鼠脂肪肝变性的病理特征。尽管丹叶大黄素给药的HCD喂养大鼠高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平略有升高，但丹叶大黄素处理后HDL-C水平没有显著差异。降低高脂血症患者的LDL-C水平，可降低心血管疾病的风险。这表明甲氧基化二苯乙烯，特别是丹叶大黄素，可能具有心脏保护的作用。研究发现，丹叶大黄素对胆固醇生物合成途径中的关键酶具有抑制作用。天然来源的降胆固醇化合物被认为是动脉粥样硬化、高血压和高血脂等疾病的替代疗法，这项研究显示出丹叶大黄素作为预防心血管疾病的潜在药物的前景。
5、保护心血管
尽管心血管疾病在诊断和治疗方面有所发展,但心血管疾病的发病率仍在上升。在血管系统和血流中产生的ROS可引起氧化应激，特别是在病理条件下，主要导致心血管疾病。研究表明，丹叶大黄素可以通过抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，改善心肌梗死和保护心脏的作用。丹叶大黄素可以减少实验性大鼠肥厚心肌梗死面积，降低脏器指数。心肌标志物如CK、CTT、LD在丹叶大黄素治疗后显著降低，表明丹叶大黄素具有减轻心肌细胞损伤的作用。ISO给药可引起大鼠严重氧化应激，丹叶大黄素通过降低超氧化物、丙二醛(MD)的表达并且增加SOD的表达，降低了心肌梗死大鼠氧化应激。急性心肌梗死的症状通常表现为炎性细胞因子水平升高，丹叶大黄素能有效抑制ISO诱导的急性心肌梗死大鼠TNF-a和IL-6的表达，表明其可能作为一种抗炎化合物用于急性心肌梗死。Caspase-3是研究凋亡相关基因在心肌损伤中激活的重要标志物，丹叶大黄素对ISO诱导的心肌梗死大鼠caspase-3表达具有潜在的抑制作用。连接蛋白-43(Cx43)下调可减少Cx43间隙连接并导致充血性心力衰竭，经ISO处理的动物的Cx43:GAPDH比率显著降低，丹叶大黄素可上调Cx43显著改善Cx43:GAPDH指数,进而恢复心肌缺血发作时造成的损伤。
参考文献
[1] 柯辛格. 丹叶大黄素对非酒精性脂肪肝的药理作用及机制研究[D]. 武汉:湖北中医药大学,2021.