介绍
獐牙菜苷（sweroside）是一种广泛存在于龙胆科、忍冬科药用植物中的环烯醚萜类天然化合物，已被证实具有明确的心血管保护与代谢调节活性。它可通过抑制氧化应激与炎症反应减轻心肌损伤，也能通过优化线粒体功能改善非酒精性脂肪性肝病，且药代动力学研究证实其原型成分可分布至心脏、肝脏等血流丰富的组织器官，具备同时干预多器官代谢损伤的物质基础。
图一 獐牙菜苷
缓解心肌与肝脏的脂毒性损伤
獐牙菜苷可有效改善HFpEF小鼠的心脏舒张功能，同时缓解心肌与肝脏的脂毒性损伤。采用高脂饲料喂养联合饮水给予L-NAME的方式连续干预15周，成功构建出模拟临床代谢型HFpEF的小鼠模型，该模型既存在左心室舒张功能异常，也伴随显著的心肌与肝脏脂质沉积。经6周獐牙菜苷腹腔注射干预后，小鼠左心室E/A比值、e'/a'比值与E/e'比值均得到显著改善，心肌间质胶原沉积与I型胶原表达明显降低，且全程左心室射血分数未发生显著改变，完全符合HFpEF的功能学特征。与此同时，獐牙菜苷剂量依赖性地降低了小鼠血清总胆固醇与甘油三酯水平，减少了心肌组织中的脂滴蓄积；肝脏层面，獐牙菜苷显著降低了肝重指数，减轻了肝细胞脂肪变性，并下调血清AST、ALT水平，展现出明确的肝保护活性。与阳性对照药达格列净相比，獐牙菜苷在改善心肌炎症因子水平方面展现出更优的效应，提示其在抑制炎症损伤方面具有独特优势。
獐牙菜苷干预可显著回调HFpEF小鼠心肌的脂质代谢谱，差异代谢物主要富集于甘油磷脂代谢、醚脂代谢、亚油酸代谢与花生四烯酸代谢通路，其中甘油磷脂代谢通路与线粒体功能调控直接相关，而脂肪酸代谢通路则与炎症反应密切相关。HFpEF状态下过量的脂肪酸会促使NLRP3炎症小体向心肌线粒体聚集，驱动IL-1β、IL-18等促炎因子的成熟与释放，同时加剧线粒体氧化应激与功能损伤。獐牙菜苷干预后，心肌组织中线粒体定位的NLRP3水平显著下降，IL-1β与IL-18的表达随之降低；同时心肌活性氧生成减少，线粒体形态由碎裂的点状恢复为丝状，细胞内ATP含量回升，线粒体氧化磷酸化复合物I~V的蛋白表达均有不同程度上调，其中复合物III的上调最为显著。獐牙菜苷可通过上游减少脂质沉积，下游同时改善线粒体能量代谢与抑制炎症小体激活，多维度缓解心肌脂毒性损伤。
獐牙菜苷对心肝脂质沉积的调控作用，核心源于其对脂肪酸转运受体CD36的下调，且该过程依赖于PCSK9-CD36复合物的形成。CD36是介导细胞摄取长链脂肪酸的关键膜受体，在心肌与肝细胞中均高表达，其表达上调是高脂状态下细胞脂质过载的重要原因。研究发现，HFpEF小鼠的心肌与肝脏组织中CD36蛋白水平均显著升高，而獐牙菜苷干预可剂量依赖性地下调CD36表达。獐牙菜苷对肝脏LDLR水平无显著影响，排除了经典胆固醇代谢通路的参与；对PPARγ表达也无明显调控作用，说明其下调CD36并非通过PPARγ转录途径。獐牙菜苷不改变肝脏PCSK9的总表达量，但可显著促进PCSK9与CD36的结合，形成更多PCSK9-CD36复合物。已知PCSK9与CD36结合后可介导后者经溶酶体途径降解，进而减少细胞膜表面CD36的数量，降低细胞对脂肪酸的摄取能力。由此可知，獐牙菜苷通过促进PCSK9-CD36复合物的形成，加速CD36的降解，从蛋白层面减少脂肪酸转运受体，最终实现对心肝细胞脂质沉积的抑制。
CD36是獐牙菜苷发挥药理活性的直接结合靶点。獐牙菜苷可嵌入CD36的配体结合口袋，结合自由能达-6.83kcal/mol，结合亲和力强于PCSK9与CD36的相互作用；对结合口袋内关键氨基酸I275的虚拟饱和突变显示，所有突变均会削弱二者结合，提示该位点是獐牙菜苷与CD36结合的关键残基。表面等离子体共振实验直观验证了二者的直接结合，且结合呈浓度依赖性，平衡解离常数KD为0.517μmol/L，具备较高的结合亲和力。在CD36siRNA沉默的H9c2心肌细胞，以及CD36敲除的HepG2肝细胞中，獐牙菜苷减轻脂质沉积、抑制炎症因子释放的作用均完全消失，充分证明獐牙菜苷的脂毒性保护作用严格依赖于CD36的存在[1]。
图二 獐牙菜苷对射血分数保留型心力衰竭保护作用的机制示意图
参考文献
[1]Wang D ,He A ,Gao K , et al.Sweroside attenuates heart failure with preserved ejection fraction via targeting PCSK9-CD36 interaction to reduce cardiac-hepatic lipotoxicity.[J].Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology,2026,158158403.DOI:10.1016/J.PHYMED.2026.158403.