简介
D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为手性氨基酸甲酯类盐酸盐，常温下多为白色结晶固体，易溶于二氧六环、四氢呋喃等有机溶剂。该化合物可合成N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯丙氨酸甲酯，是构建手性氨基酸类药物中间体的重要合成砌块。
D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的性状
合成
方法一：将无水甲醇（50 mL）放入装有回流冷凝器和附加滴液漏斗的100 mL双颈圆底烧瓶中。冷却至冰温（0°C）。通过滴液漏斗滴加乙酰氯（3 mL）。添加D-苯丙氨酸（3 g，18.16 mmol）并在70°C下回流过夜。反应混合物真空干燥，得标题化合物D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐[1]。
方法二：将甲醇（70 mL）冷却至-5℃。在10分钟内，向溶液中滴加亚砜氯化物（14.0 mL，182 mmol，3.0当量）。向混合物中添加D-苯丙氨酸（10.0 g）。在室温下搅拌混合物20小时。真空浓缩混合物。将沉淀物溶解在甲醇（50 mL）中。除去溶剂。重复此步骤一次，以清除多余的SOCl2。干燥固体得到标题化合物D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐[2]。
用途
D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐可在碳酸氢钠存在下与二碳酸二叔丁酯发生氨基保护反应，用于制备Boc保护的D-苯丙氨酸甲酯中间体。例如：将NaHCO3（2.52 g，30 mmol，3.0 eq.）和Boc2O（2.3 mL，10 mmol，1.0 eq.）添加到上述获得的D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（10 mmol，1.0 eq.）的溶液中，在0°C的条件下，在THF/H2O（1:1）（100 mL）中。在室温下搅拌10小时。在真空中去除反应混合物中的挥发物。用水（200 mL）稀释溶液。用乙酸乙酯萃取水相3次（3 x 300 mL）。用盐水（200 mL）洗涤合并的有机相，用硫酸钠（无水）干燥，并在真空中浓缩[3]。
此外，D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐可在N,N-二异丙基乙胺作用下与4,6-二氯嘧啶发生亲核取代反应，制备N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯丙氨酸甲酯中间体。例如：向4,6-二氯嘧啶（57 g，383 mmol）、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（75 g，348 mmol）和1,4-二氧六环（440 mL）的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺（123 mL，730 mmol），并在80℃下搅拌该混合物过夜。冷却至室温后，减压浓缩混合物，残渣在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析（己烷：乙酸乙酯，3:1）纯化得到N-（6-氯嘧啶-4-基）-D-苯丙氨酸甲酯（99.3 g，98%），棕色油[4]。
参考文献
[1] Avinash, M. B.; et al. Engineering Molecular Organization of Naphthalenediimides: Large Nanosheets with Metallic Conductivity and Attoliter Containers. Advanced Functional Materials (2011), 21(20), 3875-3882
[2] Spindler, Stefanie; et al. Modular Fragment Synthesis and Bioinformatic Analysis Propose a Revised Vancoresmycin Stereoconfiguration. Organic Letters (2021), 23(4), 1175-1180.
[3] Long, Bohua; et al. A practical synthesis of enantiopure syn-β-amino-α-hydroxy acids from α-amino acids with application in the formal syntheses of L-TFB-TBOA and (S)-vigabatrin. RSC Advances (2025), 15(42), 35635-35641.
[4] Murata T, et al. Preparation of phenyl or heteroaryl amino acid derivatives as prostacyclin receptor (IP) antagonists[P]. WO2004043926 A1, 2004 05 27.