芦比替定(Lurbinectedin，PM01183，CAS:497871‑47‑3)是由西班牙法马马制药(pharmamar SA)公司研制开发，于2020年首次在美国上市的一种小细胞肺癌的治疗药。芦比替定是海鞘素的衍生物，也是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上小沟共价结合，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡，最终减少细胞增殖。
制备方法[1]
1)LBTA粗品的制备
氮气保护下，100ml三口瓶中加入6gα‑酮内酯、120g乙酸、20g乙酸钠、6.4g 5‑甲氧基色胺，15‑20℃下搅拌24小时，减压浓缩掉乙酸，加入二氯甲烷稀释后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，有机相浓缩后得到LBTA粗品7.7g。
2)LBTA的纯化
(i)将7.6g的LBTA粗品在25℃下，溶解于76g二氯甲烷中，搅拌溶清得到溶解液；
(ii)控制温度15℃，向步骤(i)的溶解液中滴加150g甲基叔丁基醚，至出现大量固体，停止滴加，搅拌一段时间后继续滴加剩余的甲基叔丁基醚，得到固液混合物；
(iii)控制温度15℃，向步骤(ii)的固液混合物中滴加456g正戊烷，滴加完毕，保温搅拌2h，得到混悬液；
(iv)过滤步骤(iii)所得混悬液，所得滤饼干燥即得LBTA纯品6.9g，其中含异构体杂质0.01％，LBTA纯度98.81％。
3)芦比替定粗品的制备
氮气保护下，250ml三口瓶中加入上述纯化后的LBTA 2.5g、11.02g硝酸银、50ml乙腈和37.5ml去离子水，避光在20‑25℃下搅拌2小时，垫硅藻土过滤，滤液加入到200ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和氯化钠水溶液的混合溶液中，待充分析出大量白色固体，垫硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，分层，水层用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有机层，依次用饱和氯化钠水溶液，氯化铵‑氨水缓冲液(pH为8‑9)饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得芦比替定粗品2.5g。
4)芦比替定粗品的纯化
(a)在25℃下，将芦比替定粗品溶解于25g二氯甲烷中，搅拌溶清得到溶解液；
(b)控制温度20℃，向步骤(a)的溶解液中滴加50g甲基叔丁基醚，至出现大量固体，停止滴加，搅拌一段时间后继续滴加剩余的甲基叔丁基醚，得到固液混合物；
(c)控制温度0～20℃，向步骤(b)的固液混合物中滴加150g正戊烷，滴加完毕，保温搅拌2h，得到混悬液；
(d)过滤步骤(c)所得混悬液，所得滤饼干燥即得LBT纯品2.35g，芦比替定纯品中异构体杂质未检出，芦比替定纯度99.46％，HPLC谱图见下图。
参考文献
[1] 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司. 一种芦比替定及其中间体的纯化方法:CN202411900151.2[P]. 2026-06-23.