二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物是抗肿瘤靶向药拉帕替尼的药用盐形式，淡黄色至黄色结晶或粉末，难溶于水（游离碱溶解度极低，成盐后仍微溶）。为上市制剂（商品名 Tykerb）的实际活性成分。
药理与临床用途
1 作用机制：可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂，双重靶向 EGFR（ErbB1） 和 HER2（ErbB2），阻断下游信号通路抑制肿瘤增殖。
2 适应症：联合卡培他滨用于HER2 过度表达的晚期或转移性乳腺癌，尤其适用于既往接受过蒽环类、紫杉醇及曲妥珠单抗治疗失败的患者。
二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物特点：口服吸收不完全，达峰时间~4 h，半衰期约 24 h；主要经 CYP3A4 代谢，强抑制剂（如酮康唑）可显著升高血药浓度；需监测肝功能及左心室射血分数（LVEF）。
合成方法
在配有冷凝管、温度计、机械搅拌器和氮气入口的玻璃烧瓶中，在氮气流下，加入15.0 g 通式（IV）的3-氯-4-[(2-氟苄基)氧基]苯胺， 17.49 g 式(VIII)所示的4-氯-6-碘喹唑啉（市售品）以及300 mL 异丙醇。将反应混合物在70 °C下搅拌2小时。反应完成后，在室温下冷却。过滤所得的黄色固体，并用20 mL冷异丙醇洗涤。得到31.9 g产物，相当于98.7%的摩尔收率。¹H-NMR谱如图5所示。[0042] 在配备冷凝管、温度计、机械搅拌器和氮气入口的玻璃烧瓶中，在氮气流下，加入25.0 g 式(III)所示的 N-{3-氯-4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐， 7.26 g 式(IX)所示的2-甲酰基呋喃-5-硼酸（1.126 mol当量）、0.31 g 乙酸钯、19.4 g 碳酸钾、190 mL 无水乙醇和190 mL THF。[0043] 将反应混合物在 T = 75 °C 下加热 1 小时。反应完成后，在 50-60 °C 下冷却，并加入 190 mL 无水乙醇和 190 mL THF。在50-60 °C下搅拌1小时，随后在该温度下进行过滤，并用25 mL预热至50-60 °C的无水乙醇和25 mL四氢呋喃进行洗涤。在一小时内向滤液中加入750 mL纯化水。在室温下搅拌1.5小时，然后进行过滤，并用25 mL 50-60 °C预热的无水乙醇洗涤。将产物在50 °C下真空干燥7-8小时。得到21.6 g产物，相当于98.8%的摩尔收率。¹H-NMR谱如图4所示。[0045] 在配备机械搅拌器、冷凝管和温度计的四颈玻璃烧瓶中，在氮气保护下，加入15.0 g 式(II)所示的5-[4-(13-氯-4-[(2-氟苄基)氧基]苯基)氨基]喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛， 8.18 g 2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐（1.64 摩尔当量）、75 mL THF、15 mL DMF， 7.22 mL 冰醋酸（4 mol 当量）和 22.05 mL 二异丙胺（DIPEA）（4 mol 当量）。在 35 °C 下搅拌 1 小时，随后在 20-25 °C 下冷却，并加入 16.77 g 三乙酰氧基硼氢化钠（2.5 溶剂当量）。在25 °C下搅拌2小时。反应完成后，加入225 mL乙酸乙酯，并在搅拌下用30分钟滴加45 mL纯水。随后用30分钟滴加15.0 mL 30%（w/w）NaOH溶液，直至pH值达到约11-11.5。分离两相，用2×75 mL 25%（w/w）氯化铵溶液和2×45 mL纯水洗涤有机相。将有机相在减压下浓缩至干。 [0046] 取相当于1.0 g的所得固体，在5 mL乙酸乙酯中研磨1小时。进行过滤，用2 mL乙酸乙酯洗涤固体，然后干燥。由此得到0.7 g产物。1H-NMR谱如图3所示。[0048] 采用52.5 mL二甲基甲酰胺，从实施例5中有机相浓缩所得的、由式(I)化合物（以游离碱形式存在）组成的残留物中回收该化合物。在40 °C下加热15分钟，然后用二硅石板过滤。用39.5 mL预热至50 °C的二甲基甲酰胺洗涤该板。将有机相合并，将其温度升至40 °C，分批加入12.64 g一水合对甲苯磺酸（2.1摩尔当量）。在40 °C下搅拌1小时，然后在0 °C下冷却3-4小时。在 0 °C 下搅拌 1 小时，随后在 -10 °C 下冷却，再搅拌 1 小时。过滤悬浮液，并用 9 mL 预冷至 -10 °C 的二甲基甲酰胺洗涤固体。用75 mL DMF回收固体，并在40 °C下进行糊化2小时。缓慢冷却至-10 °C，并在该温度下搅拌1-2小时，过滤固体并用9 mL预冷至-10 °C的DMF洗涤。将固体在70 °C真空烘箱中干燥至少10小时。得到21.4 g产物二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物，相当于73.0%的摩尔收率。[1]
参考文献
[1] F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. (2012). Preparation of N-{3-chloro-4-[(2-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)furan-2-yl]quinazoline-4-amine as an impurity of lapatinib (EP2489661 A1). European Patent Organization.