背景及概述
二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为N-{3-氯-4-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐一水合物。
图1 二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的性状图
临床应用
二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物是目前临床上治疗晚期乳腺癌的首选用药，与卡培他滨联用来治疗晚期转移性乳腺癌患者有很好的疗效。二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物作为一种可逆的小分子双靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以穿透细胞膜，可逆的结合到细胞质中酪氨酸激酶(TK)上的ATP结合部位。同时作用于靶点EGFR和HER2。直接抑制TK磷酸化，从而阻断后续信号传导，促进癌细胞的凋亡，抑制癌细胞的增殖。临床获益率可达到90%以上，无进展生存期可达11.9个月。
制备
目前有关二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物制备方法的报道较多，发明[1]提供了一种二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的制备方法，包括二对甲苯磺酸拉帕替尼、二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的制备等步骤，本发明制备得到的二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物，未检测到对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯等基因毒性杂质。加速放置6个月，质量稳定。
图2 二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物合成反应式
实验操作：
640ml四氢呋喃中，加入化合物80g(170mmol)、化合物35.2g(221mmol)、重量比为1:1的四丁基氯化铵、铱催化剂组成的混合催化剂8g、三乙胺40ml，控制温度5~15℃搅拌反应3.5h，反应毕，加入水，用三乙胺调pH值至9.0，过滤，弃去水层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；有机层中加入对甲苯磺酸96.8g(510mmol)，控制温度为35-45℃，反应2.5h，降温至室温，过滤干燥得到二对甲苯磺酸拉帕替尼，纯度99.86%，摩尔收率96.0%。甲苯磺酸甲酯5ppm、对甲苯磺酸乙酯3ppm、对甲苯磺酸异丙酯4ppm。
将上述得到的二对甲苯磺酸拉帕替尼80g溶于体积比为10:7:3的N,N-二甲基乙酰胺-丙酮-水的混合溶剂800ml中，加热至55-65℃的条件下搅拌3.5h，降温至室温，过滤，干燥，得到二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物(纯度99.91%)，未检测到甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯。
参考文献
[1]CN202410838007.4.一种二对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的制备方法.