介绍
MK-1084 的研发始于对已上市抑制剂 sotorasib（AMG-510）结构特征的深度剖析。AMG-510 分子中尽管存在两个潜在的阻转异构轴，但仅三取代吡啶取代基可形成稳定的阻转异构体，将分子左侧的芳香取代基与吡啶取代基通过合适的连接子共价连接，构建全新的大环骨架。大环化不仅可以通过限制键旋转稳定分子的生物活性构象、提升靶点亲和力，还能够掩盖原结构中易被代谢的酚羟基基团，改善化合物的代谢稳定性与口服生物利用度。
图一 MK-1084
人体有效剂量
首先在 MiaPaCa-2 异种移植小鼠模型中验证了模型的准确性，化合物 8 与 13 在 10 mg/kg 与 30 mg/kg 剂量下的肿瘤组织 KRAS^G12C-GDP 占据率实验值与模拟值高度吻合。对已上市临床化合物进行反向拟合验证，设定 95% 以上的稳态谷靶点占据率为有效阈值，进而预测化合物 8、9、13 的人体有效剂量。其中化合物 13 的二级失活速率常数 kinact/KI 达 2.7×10^4 M⁻¹s⁻¹，是三者中失活效率最高的分子，预测人体有效剂量低于 200 mg 每日一次，实现了低剂量给药的设计目标。结合安全性、脱靶选择性以及 HRAS/NRAS 选择性等多维度评估，化合物 13 最终被确定为临床候选分子，命名为 MK-1084。
来源
在合成的一系列二氟取代衍生物中，邻位与间位二氟取代均未能有效提升膜通透性，而对位二氟取代的化合物 12 成为该系列的拐点，其生化 GNE IC50 为 3.5 nM，细胞 p-ERK IC50 为 28 nM，同时大鼠与犬的口服生物利用度分别提升至 25% 与 67%。为进一步提升活性，研究团队尝试对母核的卤素取代进行调整，将母核上的氟原子替换为氯原子，得到化合物 13，也就是最终的临床候选分子 MK-1084。这一修饰带来了活性的进一步提升，其 GNE IC50 达到 1.2 nM，p-ERK IC50 为 9 nM，同时保持了优异的口服吸收特性，大鼠口服生物利用度为 61%，犬为 58%。尽管化合物 13 的血浆蛋白结合率较高，导致未结合清除率相对偏高，但整体成药性仍显著优于同系列其他衍生物。母核甲基取代的化合物 14 虽也能耐受，但整体表现未超越化合物 13 MK-1084。
抑瘤活性
体内药效实验显示，MK-1084在多种肿瘤模型中均表现出显著的抑瘤活性。在 MiaPaCa-2 异种移植模型中，30 mg/kg 每日一次口服给药即可产生明显的肿瘤生长抑制效果；在两种患者来源异种移植模型 LU2512 与 LU2529 中，相同剂量下同样展现出稳健的体内疗效，证实了其在不同肿瘤背景下的作用潜力。X 射线共晶结构解析（PDB ID: 8S8C）进一步从原子层面阐明了 MK-1084 的作用机制：分子末端的丙烯酰胺弹头与 KRAS^G12C 的 12 位半胱氨酸残基形成共价键，整个大环分子与结合口袋呈现出高度的形状互补性，蛋白的 His95 残基向外侧摆动以容纳吡啶取代基[1]。
图二 MK-1084（13）与 KRASG12C(GDP) 蛋白结合的 X 射线晶体结
参考文献
[1]Ma Xiaoshen, Sloman David L., Duggal Ruchia, et al. Discovery of MK-1084: An Orally Bioavailable and Low-Dose KRASG12C Inhibitor[J]. Journal of Medicinal Chemistry,2024,67(13):11024-11052. DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c00572