介绍
MBX 8025（seladelpar）是一种靶向过氧化物酶体增殖物激活受体 δ（PPAR-δ）的新型药物，主要用于治疗对熊去氧胆酸应答不足的原发性胆管炎（PBC）。临床研究显示，其能显著降低患者血清碱性磷酸酶（ALP）水平，改善胆汁淤积相关生化指标，并通过下调CYP7A1抑制胆汁酸合成，且不会加重瘙痒等核心症状；但治疗过程中可能出现剂量依赖性的转氨酶升高。
图一 MBX 8025
治疗原发性胆管炎的应用
专门纳入对熊去氧胆酸应答不足的原发性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC，旧称原发性胆汁性肝硬化）患者。入组标准要求患者确诊 PBC（满足三项诊断标准中至少两项），已接受稳定剂量熊去氧胆酸治疗至少 12 个月，且血清碱性磷酸酶（ALP）水平至少达正常值上限（ULN）的 1.67 倍，同时排除合并其他肝病、转氨酶超过 3 倍 ULN 等情况。研究原计划按 1:1:1 的比例将患者随机分配至安慰剂组、MBX 8025 50 mg 每日口服组与 200 mg 每日口服组，治疗周期共 12 周，主要终点为 12 周时 ALP 较基线的百分比变化。试验采用分层区组随机化，对患者、研究者与申办方均设盲，仅开放 ALT、AST 等肝功能安全相关指标用于实时监测。
3 例接受MBX 8025治疗的患者出现 3 级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，最终共 41 例患者完成随机分组，其中 38 例接受了至少一剂给药，构成安全性人群；35 例具有至少一次基线后 ALP 评估，构成修正意向治疗（mITT）人群。尽管样本量因提前终止而受限，疗效数据仍清晰展现出MBX 8025显著的抗胆汁淤积活性：12 周时，安慰剂组 ALP 较基线仅下降 2%（SD 16），而 50 mg 组下降 53%（SD 14），200 mg 组下降 63%（SD 8），两个剂量组与安慰剂相比均具有极显著统计学差异（p<0.001），但两个剂量组之间的疗效无显著差异（p=0.1729）。所有完成 12 周治疗的 5 例MBX 8025组患者，ALP 均降至正常范围（中心实验室 ULN 为 116 U/L），而安慰剂组无 1 例实现 ALP 正常化。起效速度方面，MBX 8025组在治疗 2 周首次评估时即出现 ALP 明显下降，随后持续降低至 12 周，呈现出快速且持续的生化改善特征。
除核心终点 ALP 外，MBX 8025还全面改善了其他胆汁淤积相关生化指标。治疗后患者的 γ- 谷氨酰转移酶（GGT）、5'- 核苷酸酶水平均显著下降，总胆红素与直接胆红素也呈降低趋势，印证了其真实的抗胆汁淤积效应。反映胆汁酸从头合成速率的标志物 7α- 羟基 - 4 - 胆甾烯 - 3 - 酮（C4）在MBX 8025治疗后显著下降，且伴随其前体 7α- 羟基胆固醇的同步降低，证实药物通过下调 CYP7A1 的表达抑制胆汁酸经典合成途径，这与 PPAR-δ 调控胆汁酸稳态的作用机制完全契合。此外，seladelpar 还降低了患者的高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）水平，体现出明确的抗炎活性；同时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），也契合其最初针对血脂异常的研发方向。与 FXR 激动剂奥贝胆酸不同的是，seladelpar 治疗后成纤维细胞生长因子 19（FGF-19）水平显著下降，排除了 FXR 通路激活的可能，明确了其独立的作用靶点与机制。
安全性
共有 3 例患者出现 3 级 ALT 升高，其中 1 例在 50 mg 组，2 例在 200 mg 组，ALT 水平达正常值上限的 5~20 倍，均发生于治疗启动后的前 2 周。这些升高均为无症状性，不伴随胆红素升高、嗜酸性粒细胞增多或过敏表现，停药后 2~4 周即可完全恢复至基线水平。另有 2 例 200 mg 组患者出现 2 级 ALT 升高，整体呈现出明确的剂量相关性趋势。研究者分析，该肝酶升高可能与 PBC 患者的胆汁淤积状态导致药物肝脏暴露升高有关，MBX 8025及其代谢物几乎完全经胆汁排泄，PBC 患者的胆汁淤积可能造成药物在肝脏内蓄积，导致暴露量高于非胆汁淤积人群；同时也有假说提出，PPAR 激动剂可直接上调 ALT 基因的表达，并非源于肝细胞毒性损伤。
其他常见不良反应包括瘙痒（16%）、恶心（13%）、腹泻（10%）、消化不良、肌痛、肌肉痉挛与头晕（各 8%），多为轻中度。其中最具临床价值的是，与奥贝胆酸相比，MBX 8025未显示出加重瘙痒的趋势，甚至 200 mg 组瘙痒发生率与安慰剂相当，不会恶化 PBC 患者的核心症状，这是其潜在的重要临床优势。此外，200 mg 组观察到肌肉相关不良反应增多，以及血清肌酐、同型半胱氨酸轻度升高，均为 PPAR 类激动剂的已知类效应，且呈可逆性，无永久性器官损伤。MBX 8025的抗胆汁淤积活性在 50 mg 剂量下已接近最大效应，而肝酶升高呈剂量依赖性[1]。
图二 MBX 8025的不良反应事件
参考文献
[1]Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study.[J]. The lancet. Gastroenterology & hepatology,2017(Spec). DOI:10.1016/S2468-1253(17)30246-7