理化性质
4,4'-二脒基重氮氨基苯二乙尿酸又称二脒那秦乙酰甘氨酸盐或贝尼尔，是一种典型的芳香二脒类化合物。其组成可表示为C14H15N7·2C4H7NO3，即二脒那秦与两个乙酰甘氨酸分子形成的盐。二脒那秦分子含两个强碱性脒基和三氮烯桥，其中脒基pKa约为11，因此在生理条件下具有较强的阳离子特征。游离二脒那秦存在水中溶解性和稳定性方面的不足，将其制成乙酰甘氨酸盐有利于药物制剂化。该结构特征同时影响其色谱保留、玻璃表面吸附及体内分布，是开展质量控制和制剂优化的重要基础[1-2]。
图1 4,4'-二脒基重氮氨基苯二乙尿酸的性状
制备方法
4,4'-二脒基重氮氨基苯二乙尿酸的经典合成以对氨基苯脒盐酸盐为关键原料，在低温酸性条件下采用亚硝酸钠进行重氮化，随后与另一分子对氨基苯脒发生偶联，形成以三氮烯桥连接两个对脒基苯环的二脒那秦；所得二脒那秦再与乙酰甘氨酸盐在甲醇体系中反应约24 h，可得到相应的二乙酰甘氨酸盐[1]。合成及储存过程中需关注有关物质的形成。Atsriku等建立了反相HPLC-LC/MS方法，可同时测定DA、辅料及相关杂质，并鉴定出主要生产杂质和对氨基苯脒等降解产物，为原料药和兽药制剂的纯度评价提供了分析依据[2]。
应用情况
4,4'-二脒基重氮氨基苯二乙尿酸长期作为兽用抗血液原虫药，主要用于锥虫病的治疗，对Trypanosoma congolense、T. brucei、T. evansi和T. vivax等具有活性，同时也应用于犬、牛等动物巴贝斯虫感染的防治。其抗原虫作用与芳香二脒结构介导的核酸结合及细胞代谢干扰有关。近年来研究进一步发现，4,4'-二脒基重氮氨基苯二乙尿酸可能具有利什曼原虫抑制、抗炎及血管调节等活性，其中其作为血管紧张素转换酶2（ACE2）相关调节剂的作用受到较多关注。不过，这些扩展用途多数仍属于实验或临床前研究，不能等同于已获批的人用治疗适应证[1]。
参考文献
[1] OLIVEIRA G L S, DE FREITAS R M. Diminazene aceturate—An antiparasitic drug of antiquity: Advances in pharmacology & therapeutics[J]. Pharmacological Research, 2015, 102: 138-157.
[2] ATSRIKU C, WATSON D G, TETTEY J N A, et al. Determination of diminazene aceturate in pharmaceutical formulations by HPLC and identification of related substances by LC/MS[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2002, 30(4): 979-986.