5-氟-2-硝基苯胺的合成与有机应用

5‑氟‑2‑硝基苯胺是多官能团氟代芳环合成砌块，环上氨基、硝基与氟原子可发生多类有机转化，用于含氟药物及功能染料中间体的制备。

合成方法

于500mL反应瓶中加入127.5g浓氨水，常温加入2,4-二氟硝基苯159g(1mol)。开启搅拌，慢慢升温至40℃反应3h。中控分析原料消失后，搅拌状态下冷却至5～10℃结晶，过滤得5-氟-2-硝基苯胺152.9g，收率98％[1]。

有机应用

于2L反应瓶中加入980mL水，浓硫酸294g，常温缓慢加入5-氟-2-硝基苯胺156g(1mol)。冷却至5～8℃，缓慢滴入由70g(1.01mol)亚硝酸钠溶于150mL水，控制温度不超过10℃。保温30min，缓慢升温至90℃反应1h后。分出油层，水相用氯仿提取，合并蒸馏得5-氟-2-硝基苯酚149.2g，收率95％[1]。

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(5)的合成：在7.5g(48.0 mmol)5-氟-2-硝基苯胺中加入N-甲基哌嗪5.8g(58.0mmol)、碳酸钾8.0g(58.0mmol)、100mL DMF,加热至100℃反应,6h后TLC监测停止反应，冷却,搅拌下缓慢倒入400mL水中,析出黄色固体,抽滤,滤饼用水洗涤，真空干燥得5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺11.3g,质量分数为99%，m.p.:151~152℃[2]。

訾晨瑞等人以5-氟-2-硝基苯胺为起始原料,经亲核取代、氢化还原和酰化反应合成了瑞替加滨,并对反应工艺条件进行了优化。中间产物2-氨基4-(4-氟苄胺基)硝基苯的优化条件为:以三乙胺为缚酸剂,n(5-氟-2-硝基苯胺)∶n(4-氟苄胺)∶n(三乙胺)=1.0∶1.2∶1.3,反应温度为90℃,反应时间为8h,得中间产物,收率可达92.94％。瑞替加滨合成的优化条件为:以四氢呋喃为溶剂,钯碳(Pd/C,5％)为催化剂,氢压为101.325 kPa,反应温度为35℃,氢化还原反应3h后,在15℃下滴加盐酸溶液后继续氢化还原反应,此后不经分离与氯甲酸乙酯直接进行酰化反应得粗品,粗品经乙醇/正己烷混合溶剂精制,得到目标产物瑞替加滨,总收率43.09％,质量分数可达99.9％ (HPLC),其化学结构经元素分析、¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS确证。该合成工艺方法操作简单,稳定可靠,原料易得,催化剂可以回收再用,有效地降低了生产成本,有利于工业化生产[3]。

参考文献

[1] 利尔化学股份有限公司,四川利拓化学有限公司. 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法:CN201610889318.9[P]. 2020-09-08.

[2] 喻理德,崔汉峰,王星,等. 受体酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib的合成[J]. 江西师范大学学报（自然科学版）,2013,37(2):152-154. DOI:10.3969/j.issn.1000-5862.2013.02.009.

[3] 訾晨瑞,陈立功,王东华,等. 瑞替加滨的简易合成方法[J]. 化学工业与工程,2018,35(6):13-19. DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.20161126.