介绍
5-氯-2-甲酰基苯硼酸（5-Chloro-2-formylphenylboronic acid）含有硼酸基团与醛基双官能团，分子结构中苯环的5位被氯原子取代、2位连接甲酰基、1位则为硼酸基团，使其既可通过硼酸基团参与 Suzuki–Miyaura 交叉偶联等反应构建碳–碳键，又可利用醛基进行缩合、还原胺化等转化，广泛应用于药物、液晶材料及功能分子的模块化合成，同时也是蛋白酶体抑制剂等活性分的前体。
图一 5-氯-2-甲酰基苯硼酸
合成
向圆底烧瓶中加入双（频哪醇）二硼（1.22 g，4.8 mmol，1.2当量）、取代的2-溴苯甲醛1a-1h（4.0 mmol，1.0当量）、PdCl2（dppf）（88 mg，0.12 mmol，3 mol%）和KOAc（1.18 g，12 mmol，3.0当量）。用隔膜封闭混合物，用氩气吹扫几次，然后将干燥的1,4-二恶烷（15 mL）加入反应混合物中，并在90°C下搅拌8小时。用EA稀释粗反应混合物，用饱和NaCl萃取。收集合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。随后将粗产物4a-4h用于下一步。向4a-4h（4.0 mol，1.0当量）的THF:H2O=10:1（32 mL）溶液中加入NaIO4（6.0 mmol，1.5当量）。将混合物在室温下搅拌20分钟，直至均匀。然后加入HCl（1.0 M水溶液，10 mL），并将混合物再搅拌2小时。如TLC所示，原料4a-4小时被消耗后，用DCM（3×50 mL）萃取所得混合物，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物5-氯-2-甲酰基苯硼酸（两步收率为42-60%）[1]。
图二 5-氯-2-甲酰基苯硼酸的合成
将粗2-溴-4-氯-1-（二乙氧基甲基）苯（1.3 g，4.4 mmol）的无水THF（10 mL）溶液冷却至-78°C，然后滴加正丁基锂（2.8 mL，6.6 mmol，2.4 M的THF溶液）。加料完成后，在搅拌下让反应混合物在15分钟内升温至-40°C，然后再次冷却至-78°C。将硼酸异丙酯（1.24 g，6.6 mmol）的THF（2 mL）溶液缓慢加入反应中，然后将反应混合物温热至0°C，并用2 M HCl（10 mL）淬灭。将所得混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc（2×25mL）稀释，用盐水和H2O洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。将粗产物进行硅胶色谱法（SiO2，100-200m，用DCM/MeOH=30/1至10/1洗脱），得到白色固体5-氯-2-甲酰基苯硼酸（300mg，37%）[2]。
图三 5-氯-2-甲酰基苯硼酸的合成2
参考文献
[1]YAN Y H, LI Z F, NING X L, et al. Discovery of 3-aryl substituted benzoxaboroles as broad-spectrum inhibitors of serine- and metallo-β-lactamases[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2021, 41: 127956.
[2]Current Patent Assignee: BORAGEN - WO2020/264581, 2020, A1