简述
ORY-1001(通用名Iadademstat)化学名称为N1-(反式-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐，是一种高效、选择性、口服活性的LSD1/KDM1A 抑制剂，目前正被开发用于治疗急性髓系白血病等肿瘤。相关实验表明，ORY‐1001治疗抑制了BC细胞的增殖，同时增强了其凋亡，并伴有增殖和凋亡相关蛋白表达的变化。此外，ORY-1001还可以降低BC细胞中的AR(雄激素受体)水平。综合来讲，ORY‐1001通过抑制AR表达来抑制癌细胞的增殖并促进其凋亡，这可能为临床应用ORY-1001奠定了理论基础[1]。
应用
医药领域报道了一种用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的LSD1的抑制剂，所述LSD1的抑制剂优选ORY-1001。进一步地，该发明还提供了ORY-1001在制备用于增强三阴性乳腺癌的预后药物的应用以及其在人三阴性乳腺癌细胞放射治疗中的应用[2]。
抗癌研究
通过对H-146细胞在不同时间和剂量下的ORY-1001处理，选用LSD1，Notch1，c-Myc，PD-L1作为实验的检测指标研究ORY-1001对小细胞肺癌细胞中程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的调控及其潜在的机制。具体地，体外培养小细胞肺癌H-146细胞，再用不同浓度(0,0.001,0.01,0.1,1,10,20 μmol/L)的ORY-1001处理细胞，分别在48小时，72小时，96小时后，使用CCK-8法测定细胞增殖的抑制率并计算IC50。同时，运用流式细胞术评估各组细胞中PD-L1的表达水平。基于以上结果选定合适的处理时间以及药物浓度进行后续实验。通过Western blot法检测H-146细胞中LSD1，Notch1，c-Myc，PD-L1的蛋白表达水平，并使用荧光定量PCR法测定细胞中PD-L1 mRNA的表达。
结果，经ORY-1001处理后，H-146细胞的增殖被抑制，其IC50在48小时，72小时和96小时分别为58.945 μmol/L，3.216 μmol/L和0.680 μmol/L。后续实验选定96小时以及IC50(0.680 μmol/L)为处理时间以及药物浓度。与对照组相比，处理后的H-146细胞显示PD-L1的蛋白以及mRNA的表达水平有所提高。进一步的实验表明，LSD1蛋白的表达水平在处理组中有所降低，而Notch1，c-Myc，PD-L1蛋白的表达水平则呈上升趋势。此外，PD-L1 mRNA的表达在细胞中也呈上调现象。也就是说，ORY-1001可通过抑制LSD1，进而激活Notch1通路，上调小细胞肺癌H-146细胞PD-L1的表达[3]。
参考文献
[1] Zhang F , Wang T , Sun F .ORY‐1001, a KDM1A inhibitor, inhibits proliferation, and promotes apoptosis of triple negative breast cancer cells by inactivating androgen receptor[J].Drug Development Research, 2022, 83(1):208-216.DOI:10.1002/ddr.21860.
[2]孙英丽,王均云,常双,等.ORY1001联合放疗和化疗用于治疗人三阴性乳腺癌的用途.2018.
[3]李汶浩,夏彬雪,刘单,等.LSD1抑制剂ORY-1001通过激活Notch1-c-Myc通路调控小细胞肺癌细胞中PD-L1表达[J].现代肿瘤医学, 2025(8).