4-溴噻唑-2-甲酸叔丁酯CAS：944804‑88‑0，英文名：tert‑butyl 4‑bromo‑1,3‑thiazole‑2‑carboxylate，淡黄色油状物或低熔点固体，易溶于DCM、THF、二氧六环、EA；难溶于水。
反应信息
向具有搅拌棒的500mL小瓶中装入于DMF((150mL，0.14M)中的4-溴噻唑-2-甲酸叔丁酯(6.00g，21.49mmol，1.00当量)、Cs2CO3(14.01g，42.99mmol，2.00当量)，添加PMBCl(4.04g，25.79mmol，1.20当量)。将小瓶抽真空且用氮气反冲。将小瓶加盖且置于70℃浴中，且使反应混合物在70℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温。将反应混合物倒入EtOAc(200mL)中且用盐水(3×200mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化所得粗材料以得到所需产物[1]。
(4-溴噻唑-2-基)((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：将4-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈、4-溴噻唑-2-甲酸叔丁酯和三苯基磷加入无水四氢呋喃THF中,冷至0℃,滴加偶氮二甲酸二异丙酯DIAD。室温搅拌10分钟,升至40℃过夜,反应液浓缩,残余物加二氯甲烷溶解,硅胶拌样,柱分离(石油醚/乙酸乙酯=50/1、30/1、20/1)得(4-溴嘧唑-2-基)((4-氰基四氢-21H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯,白色固体365mg,收率50%。MS(ESI):m/z402.1(M+H)+[2]。
(4-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：将4-溴噻唑-2-甲酸叔丁酯(20.0g,71.7mmol)、5-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(37.0g,143.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.6g,3.6mmol)和Na2CO3(22.8g,245mmol)溶于1,4-二氧六环/H2O(350mL/40mL)中,置换氮气3次，反应在90℃搅拌16小时。LCMS监测反应,原料有剩余,补加5-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(18.5g,71.7mmol),换氮气3次,反应继续在85℃搅拌18小时。LCMS监测反应,原料已有95%左右转化为产物。将反应液冷却至室温,过滤,滤液旋干,硅胶拌样,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1),得到白色固体状的(4-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯11.0g,产率:47%,另有粗产品10g。MS(ESI):m/z330.0(M+H)+[2]。
参考文献
[1]科智生命科学公司. 蛋白分泌抑制剂:CN202180052580.7[P]. 2023-05-30.
[2]上海炯烁医药科技有限公司. 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶CDK9抑制剂:CN201710257652.7[P]. 2018-11-02.