棘白菌素

棘白菌素是非竞争性抑制β-1, 3-D葡聚糖合成酶抑制剂。β-1, 3-D-葡聚糖合成酶负责生物合成真菌细胞壁的主要结构成分β-1, 3-D-葡聚糖。美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了棘白菌素类药物用于治疗食道和侵入性念珠菌病, 念珠菌血症, 以及在发热性中性粒细胞减少症患者中进行经验性治疗, 并在接受造血干细胞移植 (HSCT) 的患者中进行预防治疗。美国传染病协会 (IDSA) 向大多数中性粒细胞减少性念珠菌血症患者推荐使用棘白菌素, 在非中性粒细胞减少患者群体中, 推荐使用棘白菌素代替唑类药物, 并且对于中重度至重度疾病的患者以及对唑类药物产生抗性的患者而言棘白菌素是优选药物。棘白菌素对大多数常见的念珠菌属物种具有广泛的活性, 在体外显示出杀真菌活性。相比之下, 它们对曲霉菌等易感霉菌则具有抑制作用, 可以裂解扩大菌丝的顶端, 改变菌丝形态, 细胞壁的组成和组织。但棘白菌素的抑菌谱是有限的, 它们对毛霉菌属, 隐球菌属和镰刀菌属均无活性。棘白菌素对三唑抗性念珠菌如光滑念珠菌 (Candida glabrata) 和C.krusei, 以及一些念珠菌生物膜, 具有高度活性, 因为它们的作用机制与唑类无关, 并且不是高度唑类抗性菌株中发现的多药外排系统的底物。在白色念珠菌中, 赋予棘白菌素抗性的Fks1中的氨基酸取代是以牺牲适应性作为代价, 因为它们在小鼠感染模型中与同基因FKS野生型菌株竞争的效率相比低得多。这主要是由于这些取代降低了β-1, 3-D-葡聚糖生物合成的催化Vmax, 从而改变了细胞壁的组成和形态, 使得突变体细胞相对于野生型略微不适应环境。

真菌细胞壁在生长和发育过程中结构会发生变化的动态, 需要重塑β-1, 3-和β-1, 6-葡聚糖的交联。由于细胞壁对真菌细胞存活至关重要, 因此改变细胞壁完整性的棘白菌素类等药物会导致细胞压力显著增大。为了防止这种不稳定的环境压力, 真菌拥有一系列适应性反应机制。棘白菌素会激活一组调控蛋白激酶C (PKC) 细胞完整性信号传导途径的基因, 以及细胞壁维持和构建所需的基因。细胞表面的应激信号被传递到Rho1 GTP酶, 再调动各种效应。细胞壁完整性信号的激活改变了细胞壁的各种聚合物的产生, 以及细胞壁结构和重塑。棘白菌素抑制葡聚糖生物合成诱导PKC, Ca2+/钙调磷酸酶/Crz1和HOG (高渗透压甘油信号转导途径) 以此介导响应。同时还诱导Hsp90, 通过其互作蛋白钙调神经磷酸酶和Mkc1以及共伴侣蛋白Sgt1最终导致对棘白菌素类药物产生耐受。Hsp90协调细胞应激反应系统, 对唑类和棘球白素的耐药性产生深远的影响, Hsp90的遗传或化学调节会降低棘球白素耐药性。棘白菌素还诱导保持细胞壁结构完整性的几丁质合成的补偿性增加, 因为几丁质取代β-1, 3-葡聚糖并降低对药物的敏感性。几丁质的补偿性增加是由PKC, HOG和钙调磷酸酶信号通路协调的。对于大多数念珠菌属物种, Chs2和Chs8的激活使得在存在杀真菌水平的棘白菌素的情况下依然能够存活。在光滑念珠菌中, PKC信号传导途径Slt2的末端MAPK控制几丁质对棘白菌素的反应敏感性增加。几丁质水平的增加与超过正常治疗剂量的棘白霉素水平观察到的矛盾增长有关。最后, 细胞膜鞘脂可以与棘白菌素相互作用并调节酶对药物的敏感性。

全身性反应如过敏反应、发热、寒战等是棘白菌素的常见ADR。研究显示免疫系统参与的药物过敏反应约占药物不良反应发生率的16.7%。因而药物诱发过敏反应的机制十分复杂，包括一系列细胞因子、淋巴细胞、补体等引起的炎症瀑布。过敏反应不仅仅累及皮肤，也可累及肝脏、心脏、肾脏、造血系统等各种器官和组织，故在使用抗真菌药物前应详细询问患者及其家族的过敏史。另有研究显示输注净过程中出现发热、寒战等考虑可能跟组胺释放相关。