5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯

81245-24-1

39503-58-7

1. 在250 mL三颈圆底烧瓶（配备磁力搅拌棒、温度计和滴液漏斗）中加入2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（10 g, 0.056 mol）和乙酸（70 mL）。 2. 在反应温度低于25℃的条件下，缓慢滴加溴（3 mL, 0.06 mol）至上述溶液中。 3. 滴加完成后，室温下搅拌反应混合物2小时，随后倒入600 mL冷水中，并用碳酸钠调节pH至8-9。 4. 用乙醚（3×300 mL）萃取粗产物，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（14.3 g, 99%收率），为橙色油状物，静置后固化。 5. 将5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（11.64 g, 0.045 mol）溶于乙醇和水的混合溶剂（1:1, 150 mL）中，加入氢氧化钠（5.8 g, 0.145 mol），回流反应30分钟。 6. 蒸馏除去乙醇，产物以盐的形式沉淀，残余物用水（75 mL）稀释，浓盐酸调节pH至约2，过滤，水洗（3×50 mL），空气干燥，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸（9 g, 82%收率），为米色固体。 7. 将5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸（9 g, 0.037 mol）、亚硫酰氯（5 mL, 0.069 mol）和苯（90 mL）混合，回流4小时后减压蒸干。 8. 将残余物溶于无水苯（40 mL），倒入冰冷却的浓氨水（150 mL）中，室温搅拌1小时，过滤，水洗（3×25 mL），苯洗（2×20 mL），空气干燥，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺（8.5 g, 95%收率），为米色固体。 9. 在250 mL三颈圆底烧瓶（配备磁力搅拌棒、温度计、滴液漏斗和冷凝器）中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺（6 g, 24.6 mmol）、无水甲醇（40 mL）和25%甲醇钠的甲醇溶液（21 mL, 98.4 mmol），冷却至5℃，缓慢滴加溴（1.4 mL, 27.1 mmol）。 10. 室温搅拌30分钟后，加热回流1小时，减压除去溶剂，残余物溶于乙醇（50 mL），加入氢氧化钾（5.5 g, 98.4 mmol），回流16小时。 11. 反应混合物用水（300 mL）稀释，乙醚萃取（3×100 mL），合并有机相，硅胶垫过滤，减压浓缩，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯胺（4.8 g, 90%收率），为浅棕色固体。 12. 将5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯胺（4.32 g, 20 mmol）与浓盐酸（20 mL）反应形成的盐酸盐悬浮液冷却至0℃，缓慢加入亚硝酸钠水溶液（1.224 g, 24 mmol, 5 mL水），保持温度低于5℃。 13. 加入亚硝酸盐后，0℃搅拌30分钟，倒入预先制备的含有30%二氧化硫的乙酸（30 mL）、氯化铜二水合物（5.13 g, 30 mmol, 15 mL水）和苯（20 mL）的混合物中。 14. 缓慢加热至35℃，观察到氮气释放，停止后用水（200 mL）稀释，分离有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品磺酰氯（约3 g），为棕色油状物。 15. 将粗品溶于己烷（20 mL），加入浓氨水（20 mL），室温剧烈搅拌过夜，过滤，10%氢氧化钾溶液（20 mL）处理，过滤除去不溶物，酸化滤液，得到米色沉淀，过滤，水洗，干燥，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺（0.586 g, 总收率10.4%）。 16. 在干燥的25 mL三颈圆底烧瓶（配备磁力搅拌棒、温度计和氩气入口的隔膜）中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺（0.586 g, 2.1 mmol）、无水四氢呋喃（5 mL）和六甲基磷酰胺（0.37 mL, 2.1 mmol），冷却至-75℃，通过注射器滴加2.0 M二异丙基氨基锂溶液（4.2 mL, 8.4 mmol），-75℃搅拌1.5小时。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/108673, 2004, A2. Location in patent: Page 47-49

[2] Patent: WO2018/132769, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0109; 0110; 0170; 0171

[3] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1962, p. 2255 - 2261

[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 19, p. 4987 - 4993

[5] Patent: WO2004/65367, 2004, A1. Location in patent: Page 158