佩米替尼

佩米替尼片是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂。2022年4月，佩米替尼（中文商标：达伯坦®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2 融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。达伯坦®由Incyte和信达生物共同开发，信达生物负责中国大陆、香港、澳门和台湾地区的商业化。
2024年4月22日，信达生物制药宣布，达伯坦®（佩米替尼片）在中国澳门获批上市，用于曾接受过全身性治疗后疾病恶化、肿瘤具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌的成人患者。美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别于2020年4月17日和2022年3月29日，批准佩米替尼（Pemigatinib）用于治疗携带FGFR2融合或重排的经过治疗的、不可切除的晚期、转移性胆管癌患者。NCCN胆道癌指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南推荐佩米替尼作为FGFR2基因融合或重排胆管癌患者的二线治疗。基于FOENIX-CCA2结果，美国FDA批准福巴替尼（Futibatinib）用于伴有FGFR2基因融合/重排的、先前治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性ICC患者。

佩米替尼通过选择性抑制突变的FGFR2，减少FGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、存活和血管生成，最终抑制肿瘤的生长。

Pemigatinib (INCB054828, Pemazyre)是一种口服活性的 FGFR 的选择性抑制剂，对于FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50分别为0.4 nM、0.5 nM、1.2 nM和30 nM。Pemigatinib（INCB054828）具有治疗胆管癌的潜力。

Target	Value
FGFR1 (Cell-free assay)	0.4 nM
FGFR2 (Cell-free assay)	0.5 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	1.2 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	30 nM

佩米替尼已获得USFDA批准，用于治疗胆管癌的口服药物。

在化合物284中酸性条件下去除乙醛保护基，得到醛285。醛285与苯胺286进行还原胺化反应，生成苯甲基胺287。苯甲基胺287与异氰酸酯288反应，形成预期的尿289。在强碱LHMDS（锂双甲基硅烷）的作用下，化合物289发生分子内环化反应，取代邻近的氯原子，生成氮杂三环化合物290。通过常规水解去除苯磺酰基团，完成佩米替尼的构建，得到良好产率的最终产物。