1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

4027-57-0

74-88-4

5744-51-4

1. 将3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯（30.8 g，200 mmol）溶解于200 mL无水四氢呋喃中。在冰浴冷却下，缓慢加入氢化钠（4.8 g，200 mmol），确保氢化钠完全加入。将反应混合物升温至50℃，搅拌1小时后冷却至室温。 2. 将碘甲烷（28.2 g，200 mmol）溶解于100 mL四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应混合物中。滴加完毕后，继续在50℃下加热反应2小时。 3. 反应完成后，冷却至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃。加入100 mL水，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合并有机层，干燥后减压除去溶剂，得到1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（26.6 g，产率85%）。 4. 在干燥的三颈烧瓶中加入氢化铝锂（3.8 g，100 mmol）和200 mL无水四氢呋喃。将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（16.8 g，100 mmol）溶解于100 mL干燥四氢呋喃中，缓慢滴加到三颈烧瓶中。滴加完毕后，继续搅拌4小时。 5. 还原反应完成后，滴加无水乙醇以淬灭剩余氢化铝锂，减压除去四氢呋喃。加入500 mL甲醇，调节pH至中性，加热回流6小时后过滤。浓缩滤液，溶解于100 mL二氯甲烷中，用50 mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥有机层并浓缩，得到5-甲基-1-甲基吡唑甲醇（8.8 g，产率70%）。 6. 将5-甲基-1-甲基吡唑甲醇（6.3 g，50 mmol）溶解于20 mL二氯甲烷中，缓慢滴加亚硫酰氯（6 g，50 mmol）。滴加完毕后，继续搅拌2小时。 7. 反应完成后，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，用200 mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并浓缩，得到3-氯甲基-1,5-二甲基吡唑（6.5 g，产率90%）。 8. 在50 mL圆底烧瓶中加入3-氯甲基-1,5-二甲基吡唑（1.44 g，10 mmol）、N-(2,4,6-三甲基苯基)咪唑（1.86 g，10 mmol）和20 mL乙腈，加热回流6小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。将所得固体溶解于水中，过滤后，滤液用六氟磷酸铵水溶液饱和，沉淀出固体，干燥后得到咪唑盐配体（HL1PF6，3.8 g，产率88%）。

参考文献：

[1] Patent: CN106478734, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0028; 0029

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 5, p. 2180 - 2194

[3] Medicinal Chemistry Research, 2012, vol. 21, # 10, p. 2772 - 2778,7