camlipixant 凯立匹生 1621164-74-6

1. CAS 号：1621164-74-6

2. 标准英文全称

   (S)-Methyl 2-((2-(2,6-difluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)morpholine-4-carboxylate

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{23}H_{26}F_2N_4O_4}\)

4. 分子量：460.48

5. 手性中心：吗啉环 2 位手性碳，固定S 构型，R 构型为无效立体杂质

二、分子结构分段拆解

1. 母核：7 - 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶（药效杂环核心，P2X3 受体拮抗剂骨架）

• C2 位取代：2,6 - 二氟 - 4 - 甲酰胺苯基

• C3 位取代：亚甲基连接 (S)-2 - 取代吗啉环

• 吡啶环 C7：甲基，微调靶点结合亲和力

2. 芳环片段：2,6 - 二氟 - N - 甲基苯甲酰胺

• 邻位双氟：提升代谢稳定性、降低肝清除；

• 对位甲氨基甲酰基（-CONHMe）：关键氢键供受体，结合 P2X3 蛋白口袋。

3. 手性吗啉侧链

特征官能团汇总

三、理化性质

1. 外观：类白色至浅淡黄色结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇

• 可溶：乙酸乙酯、异丙醇

• 微溶：MTBE；不溶于水、烷烃

3. 稳定性

• 干燥避光 2–8℃密封长期储存；

• 强碱环境甲酯快速皂化；强酸高温下咪唑并吡啶易开环降解；

• 手性 S 构型高温 / 强碱易差向异构，全程控温≤60℃工艺操作。

4. 光学质控：手性 SFC ee≥99.5%

四、药物研发定位

五、工业化合成路线

片段 A：2-(2,6 - 二氟 - 4-(甲基氨基甲酰基) 苯基)-7 - 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 - 3 - 甲醛

片段 B：(S)- 吗啉 - 4 - 羧酸甲酯

1. 还原胺化（核心偶联步骤）

   醛与 (S)- 吗啉甲酯低温还原胺化（NaBH (OAc)₃为还原剂，二氯甲烷 / 1,2 - 二氯乙烷体系），高选择性构建手性仲胺，不发生消旋；

2. 精制

   水洗除盐，浓缩后乙醇 / 乙酸乙酯 - 正己烷混合溶剂重结晶，去除 R - 差向异构体与原料杂质。

六、下游转化路径

1. 甲酯水解：LiOH/NaOH 皂化得到游离羧酸；

2. 羧酸可成钠盐 / 盐酸盐，或与各类胺缩合酰胺化，得到最终口服候选药物；

3. 本品仅作合成砌块，无直接临床给药价值。

七、质控标准（医药中间体级）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 立体杂质：R 型差向异构体≤0.10%，单一未知杂质≤0.10%，总杂≤0.8%

3. 结构确证：¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC 旋光测定

4. 水分≤0.3%，重金属≤10 ppm

八、储存与操作安全

1. 储存：密封充氮、2–8℃避光防潮，避免强碱、高温；

2. 操作：低刺激性杂环固体，通风橱操作，丁腈手套 + 护目镜；

3. 废液：含氟芳香有机废液单独收集处理。