沙库巴曲钙盐（AHU377） 1369773-39-6 新品

一、基础标识

1. CAS 号：1369773-39-6

2. 标准英文：Sacubitril hemicalcium salt / AHU-377 hemicalcium salt

3. 系统命名：(2R,4S)-5-(联苯 - 4 - 基)-4-(3 - 羧基丙酰胺基)-2 - 甲基戊酸乙酯 半钙盐（2 分子沙库巴曲游离酸结合 1 分子 Ca²⁺，故称半钙盐）

4. 分子式：C48H56CaN2O10

5. 分子量：861.04

6. 手性：双手性中心固定 (2R,4S) 构型，工业要求 ee≥99.5%

7. 核心定位：合成 LCZ696（沙库巴曲缬沙坦钠）原料药最关键商用中间体

二、理化性质

• 外观：白色至类米色结晶粉末

• 熔点：＞140 ℃（分解）

• 旋光度：\([\alpha]_D^{20}=-16.3^\circ\)（c=0.01 g/mL，甲醇）

• 溶解性：

• 微溶于甲醇、乙醇、DMSO（加热溶解度提升）；

• 几乎不溶于水、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、烷烃；

• 稳定性：

1. 干燥低温稳定；遇强酸快速解离为沙库巴曲游离酸；

2. 酯基对碱敏感，高温水解乙酯；

3. 密封 - 20℃避光长期储存，防潮防氧化；

• 商用规格：HPLC 纯度≥98.5%，单一杂质＜0.1%，重金属、手性杂质严控 ICH 标准

三、分子结构特点

1. 分子骨架：(2R,4S)- 联苯戊酸乙酯母核，氨基与丁二酸酐形成单酰胺，末端一个游离羧酸；

2. 成盐方式：2 分子沙库巴曲一元羧酸 + 1 个 Ca²⁺ 形成半钙盐，晶体稳定性远优于游离酸、钠盐；

3. 保留乙酯前药结构：口服后体内酯酶水解生成活性代谢物 LBQ657（NEP 抑制剂）。

四、工业化合成路线（主流工艺）

1. 上游手性缩合（用到你之前查询缩合试剂）

2. 钙盐成盐结晶

五、核心转化：制备 LCZ696（沙库巴曲缬沙坦三钠半五水共晶）

1. 酸化脱钙

   沙库巴曲钙盐加稀盐酸 / 柠檬酸，游离出沙库巴曲游离酸，有机溶剂萃取；

2. 共晶成盐

   沙库巴曲游离酸 + 缬沙坦，甲醇 / 丙酮体系加 NaOH，同步生成沙库巴曲钠、缬沙坦钠，控温析晶得到 1:1 三钠半五水共晶 LCZ696 原料药。

行业优势：钙盐相比沙库巴曲游离酸、钠盐，储存稳定、不易降解、杂质可控，是药企 GMP 车间主流采购中间体。

六、核心用途

1. LCZ696（诺欣妥）原料药专用关键中间体

   全球心衰重磅药物唯一工业化上游砌块，国内仿制药、原料药工厂刚需原料；

2. 药理对照品

   沙库巴曲相关杂质、血样检测标准品；

3. NEP 抑制剂药物筛选原料

   体外活性测试，IC50≈5 nM，抑制脑啡肽酶，提升体内利钠肽水平。

七、关键化学反应

1. 酸化解离：稀无机酸 → 沙库巴曲游离酸（用于和缬沙坦共晶）；

2. 乙酯水解：NaOH 加热 → 沙库巴曲二酸（药物杂质 / 代谢物对照品）；

3. 酰胺水解：浓碱高温 → 母核手性胺中间体；

4. 脱保护衍生：无额外保护基，仅酯键、酰胺键可选择性修饰。

八、储运与安全

1. 包装：1kg/5kg 铝箔袋、20kg 纸板桶，避光密封；

2. 储存：长期 - 20℃，短期 2–8℃干燥，隔绝水汽、酸性物料；

3. 操作：普通精细化工中间体，无强刺激性，常规通风橱操作；

4. 废液：酸碱中和后有机溶剂回收处理