149690-12-0 沙库巴曲关键中间体

二、分子结构说明

1. C2：甲基（R 构型）；末端乙酯（沙库巴曲前药必需酯基）

2. C4：质子化伯氨基 \(\ce{-NH3+·Cl-}\)，酰胺化反应核心位点

3. C5：4 - 联苯甲基（沙库巴曲特征芳环片段）

   优势：盐酸盐形态稳定，不易氧化、不易吸二氧化碳，工业储存、运输远优于游离碱油状物。

三、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、DCM、THF；微溶于乙酸乙酯；几乎不溶于水、甲基叔丁基醚、烷烃

3. 稳定性

1. 干燥常温稳定；避光密封 2–8℃长期保存；

2. 乙酯在中性 / 弱碱稳定，高温强碱下水解；

3. 氨基成盐后无空气氧化变色问题；

4. 市售规格：HPLC ≥98.5%，单一杂质＜0.1%，手性杂质严格控制 ICH 限度

四、核心用途（LCZ696 / 沙库巴曲缬沙坦产业链源头中间体）

1. 中和释放游离胺

   盐酸盐加三乙胺 / 碳酸钾，游离出伯胺；

2. 与丁二酸酐酰胺缩合

   溶剂二氯甲烷 / THF，碱催化，可搭配 EDC・HCl / DIC+HOPO 缩合助剂，生成沙库巴曲游离酸；

3. 成钙盐

   游离酸与氯化钙成盐结晶，得到沙库巴曲半钙盐，后续用于制备终药 LCZ696 沙库巴曲缬沙坦钠。

五、主流工业化合成路线

路线 1（生物催化还原，量产首选，高 ee）

1. 起始原料：(R,E)-5 - 联苯 - 4 - 基 - 4-Boc 氨基 - 2 - 甲基戊烯酸乙酯

2. 烯醇还原酶不对称加氢，一步构建 2R,4S 双构型；

3. 盐酸脱 Boc 保护基，同步成盐酸盐，浓缩析晶得成品；

   优势：ee＞99.5%，副产物少，收率 90% 以上，环保低金属残留。

路线 2（化学手性拆分）

六、关键化学反应

1. 脱盐酸游离胺：有机碱中和，用于酰胺化；

2. 氨基酰化：与酸酐、羧酸缩合构建沙库巴曲酰胺侧链；

3. 乙酯水解：碱加热得到二酸（工艺杂质 / 代谢对照品）；

4. 氨基 Boc 保护：加 Boc₂O 得到 Boc 保护中间体，用于多步衍生。

七、储运与操作规范

1. 包装：铝箔袋 / 纸板桶密封，避光防潮；

2. 储存：长期 2–8℃冷藏，避免强酸、强碱环境；

3. 操作：精细化工中间体，通风橱操作，佩戴手套护目镜；

4. 废液：酸碱中和后回收有机溶剂。