(R,E)-5-([1,1’- 联苯]-4 - 基)-4-((叔丁氧羰基) 氨基)-2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸 新品

一、基础化学标识

1. CAS 号：1012341-48-8

2. 标准英文

   (R,E)-5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpent-2-enoic acid

3. 行业别名

   LCZ696 中间体 II、沙库巴曲上游烯酸中间体、沙库巴曲缬沙坦杂质 30

4. 分子式：C23H27NO4

5. 分子量：381.46

6. MDL：MFCD28386950

7. 二、分子结构拆解

8. 1. 主链：2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸，末端游离羧酸\(\ce{-COOH}\)；C2=C3 为 E 型双键

   2. C4 手性碳：Boc（叔丁氧羰基）保护氨基，R 构型

   3. C5 侧链：4 - 联苯甲基（沙库巴曲特征芳环片段）

      官能团：Boc 保护氨基、E 式 α,β- 不饱和羧酸、联苯环；双键为不对称还原位点，Boc 全程屏蔽氨基避免副反应。

9. 三、理化性质

10. 1. 外观：白色至类白色结晶固体

    2. 预测密度：1.132 g/cm³

    3. 预测沸点：595.6 ℃

    4. 闪点：314.0 ℃

    5. 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、THF、DCM、DMF；微溶于乙酸乙酯；不溶于水、MTBE、烷烃

    6. 稳定性

    1. 干燥避光 2–8℃稳定；稀酸 / TFA 快速脱 Boc，释放游离氨基；

    2. 中性 / 弱碱下 Boc、E 双键稳定；强碱加热易双键异构、羧酸脱羧；

    3. E 双键避光保存，光照易生成 Z 式杂质（工艺关键控制项）

    7. 商用规格：HPLC≥98%，E/Z 异构体＜0.1%，手性 ee≥99.5%

11. 四、上游原料合成路线（工业化）

12. 起始原料：(R,E)-5 - 联苯 - 4 - 基 - 4-Boc 氨基 - 2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸乙酯（CAS：149709-59-1）

13. 1. 醇 / 水混合溶剂，LiOH 低温选择性水解乙酯，保留 Boc 与 E 双键；

    2. 柠檬酸水溶液酸化，降温析晶，活性炭脱色、重结晶、真空干燥得到本品。

14. 五、核心下游反应（沙库巴曲产业链关键加氢步骤）

15. 1. 不对称催化氢化（核心工艺）

16. 本品 E 双键在手性还原酶 / 金属手性催化剂作用下顺式加氢，一步构建 **(2R,4S)** 双固定手性中心，得到中间体：

    (2R,4S)-5-(联苯 - 4 - 基)-4-Boc 氨基 - 2 - 甲基戊酸（CAS：1012341-50-2）

17. 加氢控制要点：严格抑制差向异构体 (2R,4R) 杂质生成。

18. 2. 羧基活化缩合

19. 加氢产物羧酸搭配EDC·HCl / DIC + HOPO 与丁二酸酐缩合，生成 Boc - 沙库巴曲；后续脱 Boc、成钙盐得到沙库巴曲半钙盐，最终制备 LCZ696 沙库巴曲缬沙坦钠。

20. 3. Boc 脱保护

21. TFA / 稀盐酸脱除叔丁氧羰基，得到游离氨基手性母核盐酸盐（CAS：149690-12-0）。

22. 六、完整产业链定位（LCZ696 全合成上游）

23. 1. 上游：(R,E)-5 - 联苯 - 4 - 基 - 4-Boc 氨基 - 2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸乙酯

    2. 本品：(R,E)- 烯酸中间体（双键加氢前体）

    3. 加氢产物：(2R,4S)-Boc 氨基戊酸

    4. 下游：Boc - 沙库巴曲 → 脱 Boc → 沙库巴曲游离酸 → 沙库巴曲半钙盐 → LCZ696 原料药

24. 七、储运与操作规范

25. 1. 储存：密封避光 2–8℃冷藏，隔绝酸性、强氧化剂，防止 E 双键异构；

    2. 操作：常规精细化工中间体，通风橱操作，佩戴耐溶剂手套护目镜；

    3. 废液：酸碱中和后回收有机溶剂，避免直接排放。