(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸

一、基础标识

1. CAS 号：1012341-50-2

2. 标准英文全称

   (2R,4S)-5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-methylpentanoic acid

3. 通用简称

   Boc-(2R,4S)- 氨基联苯戊酸、LCZ696 沙库巴曲关键 Boc 手性中间体

4. 分子式：C23H29NO4

5. 分子量：383.48

二、分子结构拆解

1. 主链：2 - 甲基戊酸，末端游离羧基\(\ce{-COOH}\)

2. C2 位：甲基（R 手性中心）

3. C4 位：氨基被 **Boc（叔丁氧羰基）** 保护，S 手性中心；Boc 为酸敏感氨基保护基

4. C5 位：4 - 联苯甲基（沙库巴曲特征芳环片段）

   官能团：Boc 保护氨基、游离羧酸、联苯芳环；氨基被封闭，仅羧基可选择性缩合，避免氨基副反应。

三、理化性质

• 外观：白色至类白色结晶粉末

• 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、DCM、THF、DMF；微溶于乙酸乙酯；不溶于水、MTBE、烷烃

• 稳定性

1. 干燥避光 2–8℃稳定；遇稀盐酸、TFA 快速脱 Boc，释放游离伯胺；

2. 中性 / 弱碱条件下 Boc 稳定，羧酸可正常酰胺缩合；

3. 高温强碱会同时水解羧基、破坏 Boc；

• 产品规格：HPLC≥98.5%，单一杂质＜0.1%，手性杂质严格控制

四、工业化合成路线

路线 1（酯水解工艺，主流）

1. 甲醇 / 四氢呋喃体系，低温稀 NaOH 选择性水解乙酯，保留 Boc 保护基；

2. 稀盐酸酸化析出固体，水洗、重结晶、真空干燥得到本品。

路线 2（氨基 Boc 保护路线）

1. 三乙胺中和游离伯胺；

2. 低温加入\(\ce{Boc2O}\)，二氯甲烷反应，氨基选择性上 Boc；

3. 酸化析晶提纯。

五、核心化学反应（沙库巴曲合成关键步骤）

1. 羧基酰胺缩合（制备沙库巴曲游离酸）

• 缩合体系：EDC·HCl / DIC + HOPO（你前文全套缩合试剂）

• 产物：Boc - 沙库巴曲游离酸；后续脱 Boc、成钙盐得到沙库巴曲半钙盐，最终合成 LCZ696 沙库巴曲缬沙坦钠。

2. Boc 脱保护（TFA / 稀 HCl）

3. 羧基酯化

六、产业链定位（LCZ696 上游中间体）

1. 上游：(2R,4S)-4 - 氨基 - 5 - 联苯 - 2 - 甲基戊酸乙酯盐酸盐（AHU09）

2. 本品：Boc 保护羧酸中间体，用于引入丁二酸酰胺侧链

3. 下游：Boc - 沙库巴曲 → 脱 Boc → 沙库巴曲游离酸 → 沙库巴曲半钙盐 → LCZ696 原料药

七、储存与操作

1. 储存：密封避光 2–8℃冷藏，隔绝酸性物料、水汽；

2. 操作：常规精细化工中间体，通风橱操作；避免接触强酸（快速脱 Boc 破坏产品）；

3. 废液：酸碱中和后回收有机溶剂。