（R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯

一、基础化学标识

1. CAS 号：1426129-50-1

2. 标准英文

   (R)-tert-Butyl (1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-hydroxypropan-2-yl)carbamate

3. 行业别名

   Boc-D - 联苯丙氨醇、LCZ696 沙库巴曲上游手性二醇中间体、(R)-N-Boc-1-(4 - 联苯基)-2 - 氨基 - 3 - 丙醇

4. 分子式：C20H25NO3

5. 分子量：327.42

二、分子结构拆解

1. C2 手性碳（R）：氨基被Boc 叔丁氧羰基保护（酸敏感保护基）

2. C1 侧链：4 - 联苯甲基（沙库巴曲特征芳环片段）

3. C3 末端：伯羟基 \(\ce{-CH2OH}\)（活化、延长碳链核心位点）

   官能团组合：Boc 保护氨基、伯醇、联苯环；氨基被封闭，仅羟基可选择性衍生，避免氨基副反应。

三、理化性质

• 外观：白色至类白色结晶粉末

• 溶解性：易溶于 DCM、THF、甲醇、乙醇、DMF；微溶于乙酸乙酯；几乎不溶于水、MTBE、石油醚

• 稳定性

1. 干燥避光 2–8℃稳定；TFA / 稀盐酸快速脱 Boc，释放游离氨基；

2. 中性 / 弱碱下 Boc 稳定，羟基可完成磺酰化、卤代、氧化；

3. 高温强碱易 Boc 水解、羟基消除脱水；

• 商用规格：HPLC≥98.5%，单一杂质＜0.1%，手性杂质严格控制

四、两条主流工业化合成路线

路线 1：酯还原法（量产首选）

1. 低温还原剂（\(\ce{NaBH4、LiBH4}\)）选择性还原羧酸乙酯为伯羟基；

2. 水洗浓缩，石油醚 / 乙酸乙酯重结晶提纯得到本品。

路线 2：Boc 保护 + 偶联路线

1. D - 苯丙氨醇经\(\ce{Boc2O}\)保护氨基；

2. 钯催化 C-H 芳基化，与苯硼酸偶联引入 4 - 联苯结构；

3. 浓缩结晶得到成品。

五、核心下游反应（沙库巴曲碳链增长关键步骤）

1. 羟基活化卤代（最核心工艺）

2. 羟基氧化

3. Boc 脱保护

六、完整 LCZ696 产业链上下游

1. 上游：Boc-D - 苯丙氨酸酯 / Boc-D - 苯丙氨醇

2. 本品：Boc-(R)- 联苯丙氨醇（手性起始砌块）

3. 下游 1：羟基溴代 → 烷基化延长碳链 → (R,E)- 烯酸 Boc 中间体

4. 下游 2：不对称加氢 → (2R,4S)-Boc 氨基戊酸 → Boc - 沙库巴曲 → 沙库巴曲半钙盐 → LCZ696 沙库巴曲缬沙坦钠

七、配套试剂适配（你查询过的全套试剂）

1. 氨基保护：\(\ce{Boc2O}\)；

2. 缩合衍生：EDC・HCl / DIC + HOPO；

3. 碳链延长 Wittig：乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦；

4. 羟基活化：甲磺酰氯、三溴化磷；

5. 脱 Boc：TFA 稀盐酸。

八、储运与操作规范

1. 储存：密封避光 2–8℃冷藏，隔绝酸性物料（防止脱 Boc）；

2. 操作：常规精细医药中间体，通风橱操作，佩戴耐溶剂手套护目镜；

3. 废液：有机废液统一回收，酸碱中和后处理。