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米拉贝隆(Mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发,2005年开始在日本进行临床试验,后于2011年7月1日首先在日本获得批准(商品名:Betanis,25mg,50mg),并随后于9月16日在日本上市。2012年6月28日,米拉贝隆经美国FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(商品名:Myrbetriq,25mg,50mg)。2012年12月及2013年3月先后在欧盟(商品名:Betmiga)、加拿大(商品名:Myrbetriq)获批准上市。(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺是合成米拉贝隆的中间体1，本文将介绍其常见的几种制备方法。
制备方法
方法一：将式(VII)化合物D-(-)-扁桃酸200g、式(VI)化合物29968-78-3286g加入N,N-二甲基甲酰胺1.6kg中，室温加入三乙胺132g、1-羟基苯并三唑178g和EDCI 264g。控室温搅拌反应1h，加入纯化水1.6kg，搅拌析晶2h，过滤、干燥，得式(V)化合物(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺371g，收率93.7%[1]。
![(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺反应式一](/NewsImg/2025-05-21/6388346073882953705786195.jpg "(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺反应式一")
方法二：将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml乙醇中,用5M氢氧化钠溶液调节pH至12,于30℃下反应3h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺为淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.51g,产率97%[2]。
![(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺反应式二](/NewsImg/2025-05-21/6388346101796817324006020.jpg "(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺反应式二")
方法三：机械搅拌下,向250mL三口瓶中加入15.2g R-扁桃酸、22.2g三乙胺、32.5g三光气150mL乙腈,25C反应6h,TLC中控反应完毕,冷却到室温,过滤,真空浓缩溶剂,向残余物中加入150mL乙酸乙酯和150mL水,搅拌半小时,静置分层,干燥有机相,浓缩得白色固体17.7g,即中间体1,收率99%。
将中间体1 8.9g溶于90mL丙酮中,加入9.1g 4-硝基苯乙胺,56℃反应3小时,TLC中控反应完毕,将至室温,真空浓缩溶剂,加入30mL甲醇50°C溶解,自然降温析晶12小时,过滤,15mL甲醇洗涤,干燥得白色固体13.6g,即拉贝隆中间体(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺,产率91%,纯度99.73%。1HNMR(400MHz,CDCl3) δ8.04(d,J=8.6Hz,2H)，7.31(ddd,J=7.2,5.9,3.4Hz,5H)，7.15(d,J=8.6Hz,2H)，6.34(s,1H)，4.95(d,J=3.4Hz,1H)，3.75(d,J=3.5Hz,1H)，3.62-3.42(m,2H)，2.95-2.77(m,2H)[3]。
![(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺反应式三](/NewsImg/2025-05-21/6388346132375604184850248.jpg "(ALPHAR)-ALPHA-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺反应式三")
参考文献
[1]山东百诺医药股份有限公司,山东朗诺制药有限公司. 一种米拉贝隆关键中间体的制备方法:CN202111336074.9[P]. 2022-01-04.
[2]南京工业大学. 一种米拉贝隆中间体的合成方法:CN201410697901.0[P]. 2015-04-08.
[3]安徽德信佳生物医药有限公司. 一种米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成:CN201810648124.9[P]. 2018-11-02.