介绍
1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶化学式为C6H12N2，是一种重要的医药中间体，可以用来合成驱虫药物噻嘧啶、甲基噻嘧啶等，主要用于治疗蛔虫病、蛲虫病、十二指肠钩虫病和鞭虫病，该系列类药物不仅可人用，家畜也可使用，由于口服后很少吸收，全身毒性很低，目前在经济卫生条件较差的非洲和偏远地区仍然是主要的驱虫药物之一。1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶是噻嘧啶类药物分子结构中的关键片段。
1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶
合成
传统合成的不足
目前1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶有多条合成路线，以乙腈与N‑甲基丙二胺在氯化锌催化下反应制备的方法，但该工艺收率仅45％，改进的工艺使用了硫代乙酰胺作为催化剂，可以将收率提升至95％，但硫代乙酰胺属于世界卫生组织国际癌症研究机构公布的2B类致癌物，该物质具有显著的臭味，生产过程中气味难以控制，工艺废气、废水和固废对环境和操作人员健康都有较大影响，不适合工业化大规模生产。以金作为催化剂1,2‑二甲基六氢嘧啶通过一步反应制备，该工艺使用的原料需要定制合成，工艺中使用氧气高压反应，工艺安全风险较高，同时催化剂昂贵，工艺不具有生产应用价值。
以N‑甲基丙二胺为原料通过两步反应制备1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶，但该工艺中第二步环合反应需要使用微波进行催化反应，应用范围局限性较大，工业化难以实施。以1,1‑二甲氧基‑N,N‑二甲基乙胺和N‑甲基丙二胺为原料制备，该工艺不使用溶剂，收率达到95％，具有一定的优势，但原料1,1‑二甲氧基‑N,N‑二甲基乙胺的价格昂贵，需要定制，工艺的市场竞争力较低。以乙基乙酰亚胺盐酸盐和N‑甲基丙二胺为原料制备，该工艺反应温度较高为125℃，难以选取选用合适的溶剂，反应后处理精馏等纯化难度较高，不具有产业化可行性。
新合成方法
鉴于上述各合成路线的局限性和缺点，有必要开发一种新的1,2‑二甲基‑1,4,5,6‑四氢嘧啶合成工艺，采用廉价易得的原辅料进行生产，避免使用危险工艺，还要保证工艺收率、控制工艺成本、确保产品质量，以适应下游医药产品的商业化需求。具体步骤分为以下四步：
(1)在500mL玻璃反应瓶中加入丙烯氰50g(0 .94mol)、甲醇200mL，开启搅拌，控温至0℃，向反应瓶内滴加30％甲胺甲醇溶液108g(1.04mol，1.1eq)，滴加完毕，控温0℃保温反应2小时。反应完毕，将料液升温至70℃，常压回收甲醇，得化合物I。
(2)向上述化合物I中加入二氯甲烷200mL，开启搅拌，控温制5℃，向反应瓶内滴加乙酰氯80g(1.02mol，1.08eq)，滴加完毕，控温至30℃保温反应2小时，反应完毕。将反应液降温至5℃，向反应液内滴加碳酸钠水溶液，调节pH＝9，调节完毕，分液，水层加入100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机层，40℃常压回收二氯甲烷，得化合物II。
(3)向化合物II中加入四氢呋喃200mL，开启搅拌，将料液控温制0℃，每次间隔5分钟、分20次向反应液内加入四氢铝锂45g(1.19mol，1.26eq)，投料完毕，0℃保温继续反应4小时。反应完毕，控温50℃，减压回收四氢呋喃，回收完毕，降温制0℃，向反应瓶内滴加饱和氯化铵溶液100mL，滴加完毕，向溶液内加入200mL乙酸乙酯，搅拌5分钟后分液，水层再加入 100ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，控制控温60℃，减压回收乙酸乙酯，得化合物III。
(4)向化合物III中加入氯化锌10.5g(0 .08mol，0.08eq)，控温80℃保温反应16小时，反应完毕，将料液降温至30℃，过滤除去催化剂，液体开始减压精馏，控制压力0.01～ 0.02MPa，收集120～130℃馏分，得成品1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶81.2g，收率76.8％， 纯度99.4％[1]。
参考文献
[1]陕西蒲城万德科技有限公司.一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的制备方法:202411468924.4[P].2025-01-24