简述
5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基是一种分子式为C8H2F3N3S，分子量为229.18的化合物，常温常压下表现为白色粉末，最典型的应用是作为中间体合成Erleada（阿帕鲁胺）。
合成工艺
传统的合成5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的工艺主要有两种：一是以3-三氟甲基吡啶为原料，经氮氧化反应、氰化反应、硝化反应、还原反应、异硫氰基化反应五步合成。该方法存在的问题是反应过程中用到三甲基氰硅烷和硫光气，这两个化合物不仅价格贵，而且还是剧毒品，存在安全隐患，硝基还原用铁粉还原，会产生大量铁泥，而且收率不高。二是以2-氯-3-三氟甲基吡啶为原料，水解反应、硝化反应、氯化反应、还原反应、氨基保护反应、氰化反应、去保护反应、异硫氰基化反应八步合成。该路线存在的问题是反应步骤长，总收率低，三废多。其中还用到剧毒品氰化钾、氰化亚铜和硫光气，安全风险较高等缺点[1]。
为了解决上述合成方法存在的诸多问题，研究人员优化传统工艺，提出两条新的合成路径：
方法一
以，经氰化反应，还原反应，异硫氰酯化反应三步高产率合成5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基。该制备方法具有高收率，低成本，环保，易操作，适宜工业化等优点[1]。
方法二
以2-羟基-3-三氟甲基吡啶(1)在三氟甲磺酸锌催化下，经98%硝酸硝化得到2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(2)；(2)在1,2-二氯乙烷溶剂中经三溴氧磷溴化得到2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3)；(3)在醋酸钯催化下与亚铁氰化钾发生氰化反应生成2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4)；(4)经铁粉-氯化铵体系还原得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(5)；(5)与二硫化碳反应后再在脱硫剂三聚氯氰作用下脱硫得到目标产物5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基。6步反应总收率65.6%，产品液相色谱含量99.1%。该工艺绿色环保，具有工业放大的前景[2]。
应用
美国FDA于2018年2月15日批准了詹森制药公司资助研发的Erleada(apalutamide)用于治疗去势耐受性、非转移性前列腺癌患者。这是FDA批准的首个治疗去势耐受性、非转移性前列腺癌的药物。5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基作为apalutamide的关键中间体[1]。
关于阿帕鲁胺的制备方法，具体步骤如下：采用2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺，1-氨基环丁基羧酸盐酸盐等为起始原料，经取代反应制备得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的合成收率超过70%，纯度为97.2%以上；而后经酯化得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的合成收率超过83%，纯度为97.8%以上；最后与5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基完成关环反应即可得到阿帕鲁胺，收率超过68%，纯度为98.1%以上[3]。
参考文献
[1]王坤鹏,韩月林.一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法:CN201910487156.X[P].CN110229100A.
[2]杜友兴,何立.2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶的绿色合成[J].化工与医药工程, 2020, 41(3):7.
[3]唐家邓,王小梅,茆勇军.一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体:CN201711474542.2[P].CN109988077A.