N-亚硝基普萘洛尔是药物分子普萘洛尔的一种有害杂质，英文名为N-nitrosopropranolol，常温常压下为淡黄色固体粉末，可溶于氯仿和乙酸乙酯。2022年，普萘洛尔（用于治疗心律失常及其他心血管疾病的β-肾上腺素受体阻滞剂（β-受体阻 滞剂））因检测到亚硝基杂质N-亚硝基普萘洛尔被召回。
图1 N-亚硝基普萘洛尔的化学结构式
背景介绍
亚硝胺可能具有潜在的致突变和致癌作⽤。⾃2018年以来，亚硝胺已在多个类别的药品中被发现。相关各⽅⼀直致⼒于减少所有市售药物中的亚硝胺，同时仍确保患者能够安全使⽤这些重要药物。N-亚硝基普萘洛尔是药物分子普萘洛尔的一种亚硝基杂质，可通过超⾼效液相⾊谱结合电喷雾检测(ESI)和串联四极杆质谱仪检测出来，因为该有害杂质，普萘洛尔被召回。
毒性研究
普萘洛尔是一种广泛使用的β阻滞剂，可以生成亚硝化衍生物N-亚硝基普萘洛尔（NNP）。据报道，N-亚硝基普萘洛尔在细菌反向突变试验（Ames 试验）中呈阴性，但在其他体外试验中具有遗传毒性。有研究人员系统地检查了N-亚硝基普萘洛尔的体外致突变性和遗传毒性，发现NNP 在Ames测试中诱导浓度依赖性突变，无论是在两种检测碱基对替换的测试菌株TA1535和TA100中，还是在TA98移码检测器菌株中。尽管大鼠肝脏 S9 观察到阳性结果，但仓鼠肝S9组分在将 NNP 生物转化为反应性诱变剂方面更有效。在仓鼠肝S9存在下，N-亚硝基普萘洛尔还诱导人淋巴母细胞样 TK6 细胞中的微核和基因突变。使用一组表达不同人细胞色素 P450 （CYP） 的 TK6 细胞系，CYP2C19 被确定为测试者中N-亚硝基普萘洛尔对遗传毒物生物活化的最活跃酶。这项研究表明，N-亚硝基普萘洛尔在多种细菌和哺乳动物系统中具有遗传毒性。因此，该物质是一种致突变和遗传毒性的亚硝胺，是一种潜在的人类致癌物。[1]
参考文献
[1] Xilin Li, Revisiting the mutagenicity and genotoxicity of N-nitroso propranolol in bacterial and human in vitro assays, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2023, 141, 105410.