前言
尿嘧啶类化合物被广泛应用于医药中间体和农药产品的制备，这些药物分子中的尿嘧啶分子环多采用直接引入或者通过小分子关环形成。6-(氯甲基)脲嘧啶是一种重要的尿嘧啶衍生物，本文将提供一种6-(氯甲基)脲嘧啶的纯化方法，该方法可获得较高纯度的6-(氯甲基)脲嘧啶。同时将介绍其在医药合成领域中的应用。
纯化方法
将6-(氯甲基)脲嘧啶粗品中的1200g加入到含有8L DMF的反应釜中,开启搅拌并加热至100℃,使粗产品全部溶解得到澄清溶液,然后降温至60°C后加入晶种诱导产物结晶析出1h。然后继续降温至-30℃并保持1.5h,让产品充分析出。最后将析出的固体产品过滤,采用丙酮洗涤后通过HPLC测试可以得出,仍含有0.3%的色素分子和杂质分子,产品的外观颜色依然泛黄发灰,产品质量仍有待于进一步提高。此时将获得的重结晶固体加入到丙酮中打浆2h,然后滤出固体并再次洗涤,得到白色粉末状6-(氯甲基)脲嘧啶固体1.1Kg,收率为87.3%[1]。
应用
1、专利CN201710058262.7以6-(氯甲基)脲嘧啶为起始原料,与N-氯代丁二酰亚胺进行氯代反应得到5-氯-6-氯甲基尿嘧啶;然后在强碱存在下,5-氯-6-氯甲基尿嘧啶与a-吡咯烷酮进行缩合反应得到5-氯-6-(2-羰基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮;然后5-氯-6-(2-羰基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮与氨水发生氨解反应得到替匹嘧啶。该制备方法简单,反应条件温和,产品的纯度高,收率高,适宜工业化生产[2]。
2、专利CN202080043445.1关于中间体6‑((甲磺酰基)甲基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮的合成：在氮气氛下将6-(氯甲基)脲嘧啶(1g，6.23mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.827g，8.10mmol)和碘化钾(0.207g，1.246mmol)于无水乙腈(25ml)中的溶液加热至回流持续3h。将该混合物冷却并在减压下移除挥发物以产生固体残余物，其在水(25mL)中研磨，过滤。残余的固体用水(10mL)洗涤，在抽吸下并在高真空中干燥过夜以得到呈无色固体 的6‑((甲磺酰基)甲基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮(998mg，4.64mmol，74.5％产率)[3]。
参考文献
[1] 尚科生物医药(上海)有限公司. 一种尿嘧啶类化合物的纯化方法:CN201710499634.X[P]. 2019-01-04.
[2] 齐鲁天和惠世制药有限公司. 一种替匹嘧啶的制备方法:CN201710058262.7[P]. 2017-05-31.
[3] 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司. 吡啶基或嘧啶基MTOR激酶抑制剂:CN202080043445.1[P]. 2022-02-01.