背景技术
近20年来,不对称合成的研究越来越受到人们的重视，一系列突飞猛进的发展使其成为有机化学的前沿领域之一。在众多的不对称合成反应中,不对称催化仅用少量手性催化剂即可获得大量具有光学活性的目标产物,成为具有巨大诱惑力的科研领域。光学活性的膦配体与过渡金属形成的络合物在不对称催化有机合成中起着非常重要的作用,到目前为止,已相继合成出2000多个新的手性膦配体。经过多年的研究,出现了具有工业生产价值的手性催化剂和不对称合成方法,以(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦为代表的手性膦配体已经用于生产具有光学活性的对映异构体药物,如抗真菌药伊曲康唑烷酮的合成。
(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦是手性膦配体中催化作用最强的膦配体之一,被广泛应用于过渡金属催化剂的配位合成中,其制备的有机金属膦配体化合物具有催化不对称合成的高收益性和使用剂量的微量性,即使用极少量的催化剂催化氢化一个手性分子的合成,可以得到产率相当高的单一手性化合物。
传统的合成方法是将三氯化磷溶解于无水乙醚中,并控制温度在-78℃缓慢滴加二乙胺,生成的N,N-二乙基二氯化磷经抽滤得到,再与3,5-二甲苯基溴化镁在无水四氢呋喃中反应,再通入干燥氯化氢气体得到的二(3,5-二甲苯基)一氯化磷与(R)-(-)-1,1’ -联萘 -2,2'-二酚双三氟甲磺酸酯在N,N-二甲基甲酰胺中反应,共三步反应,最后经过柱色谱分离方法,得到(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦。该方法仍存在诸多问题，反应操作困难，条件苛刻，速率慢且产率低。
合成方法[1]
1)N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐的合成
在25℃ 100mL四氢呋喃中溶入2.18mL 25.00mmol的三氯化磷,往溶液中滴加25.00mmol 2.78mL N-甲基哌嗪,原料反应完全后,冷却至0-5℃,搅拌60min后,抽滤,得到白色晶体,5.46g,收率:92.3%。
2)二(3,5-二甲苯基)一氣化磷的合成
将138mL 0.5N的3,5-二甲基苯一溴化镁滴加入N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐(5.46g,0.023mol)100mL四氢呋喃溶液中,搅拌2h,浓缩,加入50mL正己烷,抽滤除去无机盐,往滤液中通入HCl气体1h,将正己烷减压蒸馏除去,得到黄色液体7.71g,产率91%。
3)(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦的合成
将述得到的7.71g黄色液体溶解在50mL DMF中，再加入(R)-(-)-1,1'-联茶-2,2'-二酚双三氟甲磺酸酯5.6g和2.0g镁粉,在0℃搅拌0.5h,再升温至110℃,搅拌反应12h,冷却至室温,抽滤除去滤渣,得到棕色溶液,加入50mL正己烷,搅拌0.5h,有白色固体析出,抽滤得到(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦7.18g,产率84.7%。
参考文献
[1]惠州市莱佛士制药技术有限公司. 一种2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法:CN201310646748.4[P]. 2014-03-26.