2-碘-4-氯苯胺（4-Chloro-2-iodoaniline，CAS: 63069-48-7）为白色固体，熔点41 °C，分子式为C6H5ClIN，分子量为253.47。该化合物的合成一般以4-氯苯胺为起始原料，在碳酸氢钠和碘单质作用，可高效发生2号位碘代反应。
药物化学领域中的应用
2-碘-4-氯苯胺是非常重要的有机合成原料，特别是在杂环（例如吲哚）的构建中扮演着重要角色，从而在药物化学等领域有着广泛的应用。
Katherine L. Lee等人[1]报道了一系列胞质型磷脂酶A2R（cPLA2R，IVA型磷脂酶）吲哚类抑制剂的合成与构效关系研究。cPLA2R抑制剂被认为对哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎及相关疼痛症状具有潜在治疗价值。系列化合物的合成以2-碘-4-氯苯胺为起始原料，引入带有延长连接链的磺酰胺基团，成功开发出一系列cPLA2R抑制剂。通过GLU胶束实验和大鼠全血(RWB)测试表明，这些化合物活性显著提升。其中化合物41d表现出优异的抑制活性，在GLU胶束实验和大鼠全血测试中的IC50值分别为0.11 µM和0.12 µM（实验方案10a）。鉴于41d在大鼠体内表现出较高的清除率(69 mL/min/kg)，研究继续在苯甲基部分引入氯取代基后，既维持了化合物活性又改善了药代动力学性质。通过系统分析，最终获得了与41d活性相当但清除率显著降低(14 mL/min/kg)的候选化合物Ecopladib(123)（图1）。等温滴定量热实验证实，123能直接与cPLA2R结合，且对结构相近的β、γ亚型及非相关的II型sPLA2均无抑制作用。细胞实验显示123具有良好活性，在人全血实验中能平衡抑制PAF产生以及前列腺素和白三烯合成通路，体现了典型的cPLA2R抑制特征。在大鼠角叉菜胶气囊模型(ED50 8 mg/kg)和足趾肿胀模型(ED50 40 mg/kg)中，123口服给药显示出显著疗效，证实其可有效抑制COX-2介导的前列腺素合成。基于上述研究结果，化合物123已进入I期临床试验阶段，相关研究结果将适时公布。
图1. 化合物123结构
Benaissa Boubia等人[2]以2-碘-4-氯苯胺为起始原料，合成了一系列新型吲哚磺酰胺衍生物，该系列化合物可同时激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型。通过对高通量筛选（HTS）获得的PPARα激活剂先导化合物进行系统优化，最终开发出lanifibranor（IVA337）5——一种中等活性且均衡的泛PPAR激动剂，具有优异的安全性特征。体外及体内实验表明，该化合物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关病理模型中展现出显著活性，提示其对NASH患者具有潜在治疗价值。
Yi Jin等人[3] 以2-碘-4-氯苯胺为起始原料，设计合成了一系列新型吲哚-2-甲酰肼衍生物，并对其抗肿瘤活性进行了系统评价。通过体外细胞实验发现，化合物24f对结肠癌细胞系HCT116和SW480表现出显著抑制活性（GI50值分别为8.1 μM和7.9 μM），而对正常人胚肺成纤维细胞MRC-5无显著毒性。分子机制研究表明，24f能显著降低HUVEC细胞中VEGFR-2 Tyr1175位点的磷酸化水平，证实其抗血管生成作用与VEGF/VEGFR信号通路相关。通过Western blot分析发现，24f可有效抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路关键节点蛋白（包括Akt Ser473及其下游靶蛋白）的磷酸化水平，从而抑制HUVEC细胞增殖。这些实验结果直接验证了24f的抗血管生成作用。进一步通过鸡胚绒毛尿囊膜实验（CAM）、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）迁移实验及内皮微管形成实验评估了该系列化合物的抗血管生成活性。这些结果表明，24f及其衍生物作为血管生成抑制剂具有潜在的临床应用前景。
参考文献
[1] Lee KL, Foley MA, Chen L, Behnke ML, Lovering FE, Kirincich SJ, Wang W, Shim J, Tam S, Shen MW, Khor S. Discovery of Ecopladib, an indole inhibitor of cytosolic phospholipase Α2α. Journal of Medicinal Chemistry. 2007, 50(6):1380-400.
[2] Boubia B, Poupardin O, Barth M, Binet J, Peralba P, Mounier L, Jacquier E, Gauthier E, Lepais V, Chatar M, Ferry S. Design, synthesis, and evaluation of a novel series of indole sulfonamide peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) α/γ/δ triple activators: discovery of lanifibranor, a new antifibrotic clinical candidate. Journal of medicinal chemistry. 2018, 61(6):2246-65.
[3] Zhang J, Liu T, Chen M, Liu F, Liu X, Zhang J, Lin J, Jin Y. Synthesis and Biological Evaluation of Indole‐2‐carbohydrazide Derivatives as Anticancer Agents with Anti‐angiogenic and Antiproliferative Activities. ChemMedChem. 2018, 13(12):1181-92.