介绍
2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛的外观为黄色晶体粉末，分子式C₈H₆F₂O₂，易溶于乙醇、二氯甲烷等有机溶剂，难溶于水。分子中醛基可发生氧化、亲核加成等反应，氟原子的吸电子性与甲氧基的供电子性共同调控苯环活性。
图一 2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛
合成
使用HEL Simular反应量热计研究了该反应的热特性。该量热计配备了一个0.8升的双层夹套玻璃反应器（6巴）。内层夹套装有传热流体，外层夹套抽真空以隔绝系统。向该反应器中加入20.0克（0.139摩尔，1当量）的3,4-二氟苯甲醚（5）、100毫升的2-甲基四氢呋喃（Me-THF）和15.0克（0.158摩尔，1.1当量）的无水氯化镁。将浆液搅拌20小时，然后冷却至-78°C。向批料中加入71.7毫升（0.179摩尔，1.3当量）的正丁基锂（2.5M，己烷溶液），同时保持温度≤75°C。将批料保持一小时，然后在-78°C下加入15.0毫升（0.194摩尔，1.4当量）的N,N-二甲基甲酰胺，同时保持温度≤75°C。将混合物搅拌一小时，然后逐渐升温至0°C。在0°C时，用150毫升的0.5M柠檬酸溶液终止反应。分离各层，收集有机层并浓缩至干，得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛，收率>95%，纯度98%[1]。
图二 2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛的合成
2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛 将溶于2M二异丙胺的THF/正庚烷溶液（171 mL，341 mmol）进一步用无水THF（250 mL）稀释，并在氮气保护下冷却至-75°C。滴加溶于无水THF（100 mL）的3,4-二氟苯甲醚（46.8 g，325 mmol），混合物在-75°C下搅拌1小时。滴加无水N,N-二甲基甲酰胺（27.6 mL，358 mmol），混合物在-70°C下搅拌10分钟。加入乙酸（30 mL）和水（400 mL），将温度升至10°C。用乙醚（2 x 300 mL）萃取。合并萃取液，用水（250 mL）、0.2 N盐酸水溶液（400 mL）和盐水（2 x 250 mL）洗涤，干燥（MgSO4），真空蒸发溶剂，得到红色/橙色油状物，其结晶析出。通过二乙醚/石油醚40-60重结晶纯化，得到（53.0 g，95%）固体2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛[2]。
图三 2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: ROCHE CAROLINA - US2009/118546, 2009, A1
[2]Current Patent Assignee: ELI LILLY - WO2004/43903, 2004, A1