简述
1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐是一种化学式为C13H19Cl3N2，分子量为309.66236的哌嗪衍生物。该物质可以以下步骤合成：通过3-氯苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成1-(3-氯苯基)哌嗪，再与1-溴-3-氯丙 烷反应生成1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪，成盐得1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐白色固体，总 收率45.7％[1]。
理化性质
密度：1.1 至 1.3 g/cm³
熔点：199 ℃
沸点：353.8-437.8 ℃
闪点：165.3-221.1 ℃
分析检测
盐酸曲唑酮是第二代抗抑郁症药的典型代表药，抗焦虑作用，抗抑郁及镇静作用较明显，已在临床应用多年[2]。本篇我们所介绍化合物1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐是该药物合成过程中的特征毒性杂质[3]，因此建立对于该物质的高效分析检测方法极为重要。
方法一
LC-MS/MS法测定1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐。该方法采用ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×100 mm,1.7μm)色谱柱，10 mmol·L-1醋酸铵水溶液(50%)和乙腈(50%)作为流动相，等度洗脱；Waters UPLC-Quattro Premier XE三重四级杆液质联用仪和Multiple Reaction Monitoring(MRM)模式二级质谱MS/MS(ESI源)检测1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐。结果显示，哌嗪盐酸盐在0.01 ng·mL-1至30.00 ng·mL-1范围内线性良好。测定精密度为3.2%，加样回收率为92%~97%，样品溶液在恒温进样盘(4℃)中6 h稳定。该方法灵敏度高，专属性强，可用于盐酸曲唑酮中基因毒杂质1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐中间体的定量检测，并为药物合成质量控制提供参考[3]。
方法二
超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定盐酸曲唑酮原料药及制剂中2种遗传毒性杂质:双(2-氯乙基)胺盐酸盐和1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐。采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.7 μm)进行色谱分离，以5 mmol·L-1碳酸氢铵水溶液(A)-乙腈(B)作为流动相，流速0.2 mL·min-1进行梯度洗脱。采用电喷雾离子化，在正离子模式下多反应监测模式进行检测。结果表明，两种遗传毒性杂质在质量浓度0.1～10 ng·mL-1内线性关系良好，双(2-氯乙基)胺盐酸盐定量限为0.10 ng·mL-1，加样回收率结果为101.53% (RSD=4.06%)；1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐定量限为0.01 ng·mL-1，加样回收率结果为97.95% (RSD=1.27%)[4]。
参考文献
[1]沈迈春,姜爱东,徐敏,等.1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐的合成[J]. 2005.
[2]邓优华.盐酸曲唑酮和2-(2'-羟基-5'-异丙烯酸乙酯基苯基)-2H-苯并三唑的合成与工艺研究[D].华东师范大学,2008.DOI:10.7666/d.y1371887.
[3]宋东伟,陈静,王欣,等.LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮原料药中1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐[J].广东化工, 2014, 41(16):3.DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2014.16.101.
[4]万君玥,陈华,尹婕.UPLC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮片剂中遗传毒性杂质双(2-氯乙基)胺盐酸盐和1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐[J].药学学报, 2021.DOI:10.16438/j.0513-4870.2020-1937.