介绍
Boc-D-缬氨酸全称为N-叔丁氧羰基-D-缬氨酸，化学式为C10H19NO4，外观为白色固体粉末。用于制备选择性 CCR1 拮抗剂，通过抑制趋化因子受体减少炎症反应。此外，它还可以参与不对称合成。
图一 Boc-D-缬氨酸
合成
在室温下向（R）-2-氨基-3-甲基丁酸（1.17g，10 mmol）在THF（10 mL）溶液中加入NaOH（400 mg，10 mmol）在H2O（10 mL）中的溶液，然后加入（Boc）2O（2.18g，10 mmol）溶液。搅拌2 h后，用6N HCl溶液将反应混合物调节至pH为3-4，并用DCM萃取。将有机相混合，在无水Na2SO4上干燥，在减压下浓缩，用5%CH3OH在CH2Cl2中硅胶柱色谱洗脱纯化，得到化合物Boc-D-缬氨酸（2 g，92%），为白色固体粉末[1]。
图二 Boc-D-缬氨酸的合成
在 96 孔铝板的 900μL 玻璃管中，加入底物叔丁基[（1R）-1-（羟甲基）-2-甲基丙基]氨基甲酸酯的丙酮储备液（0.01 mmol，40μL）、1 mol% TEMPO（0.016 mg，20μL 溶剂）、对应催化剂、添加剂及碱，补加溶剂调至相同体积，密封后室温搅拌 5 分钟，移至 - 20℃冰箱放置 20 分钟。取出玻璃管，用移液设备加氧化剂，室温振荡反应 8 小时；加 100μL 亚硫酸氢钠（0.09 mmol）淬灭，再加 100μL 1 mol/L 盐酸调 pH。搅拌 20 分钟后，45℃、10 mbar 减压浓缩 2 小时；加 100μL 水和 400μL 乙酸乙酯稀释，取 20μL 样加内标做 DESI-MS 分析，剩余液加香豆素（0.045 mmol），70℃、10 mbar 浓缩 2 小时，加 300μL CDCl₃溶解，超声后取样做 ¹H NMR，确认得到Boc-D-缬氨酸[2]。
图三 Boc-D-缬氨酸的合成2
将D-缬氨酸（D-Valine）溶于二氧六环与水的混合溶剂中，加入三乙胺（Et₃N）调节体系碱性，随后加入2-叔丁氧羰基亚氨基-2-苯基乙腈（Boc-ON）作为Boc保护试剂，室温下搅拌反应。反应完成后，通过萃取（如用乙酸乙酯）分离有机相，依次用10%盐酸溶液、0.1M氢氧化钠溶液及水洗涤，去除未反应原料与杂质，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂得到粗产物，再通过重结晶（如用乙酸乙酯/石油醚体系）纯化，最终获得Boc-D-缬氨酸白色固体[3]。
图四 Boc-D-缬氨酸的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: ABBVIE - WO2016/44770, 2016, A1
[2]Jia Q ,Yougen X ,Shimin S , et al.Auto Machine Learning Assisted Preparation of Carboxylic Acid by TEMPO‐Catalyzed Primary Alcohol Oxidation[J].Chinese Journal of Chemistry,2022,41(2):143-150.
[3]Filomena C ,Carlo F ,Giovanni L , et al.Synthesis and Biological Evaluation of Chiral α-Aminoanilides with Central Antinociceptive Activity[J].Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(8):1907-1915.