介绍
辛波莫德（siponimod）是诺华公司继芬戈莫德之后研发的第二代鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体 1（S1PR1）激动剂，作为跟随性创新药的典范，它在活性、选择性和药代动力学性质上全面超越了首创药物芬戈莫德。
图一 辛波莫德
辛波莫德的前身
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是调节淋巴细胞迁移、心脏功能和炎症反应的关键内源性脂质分子，其受体包含S1PR1~5五种亚型。2010年，诺华公司推出全球首个S1PR1激动剂芬戈莫德，成为治疗多发性硬化病（MS）的里程碑式药物。芬戈莫德通过在体内经鞘氨醇激酶2催化磷酸化后激活S1PR1，促使淋巴细胞滞留于淋巴组织，阻止其浸润中枢神经系统，从而发挥免疫抑制作用。它是辛波莫德的前身。
然而，辛波莫德前身药芬戈莫德存在显著的临床局限性：其一，它是前药，需体内活化才能发挥作用，药代动力学行为复杂；其二，对S1PR3受体存在脱靶激活作用，导致心动过缓、房室传导阻滞等严重心血管不良反应；其三，消除半衰期长达40小时，体内存留时间过长，增加了不良反应的持续风险。在芬戈莫德的脂质链中引入苄氧肟片段以降低分子柔性，所得化合物虽保留了诱导淋巴细胞重分布的活性，但消除半衰期仍超过30小时，分布容积高达36.9L・kg⁻¹。这是由于化合物磷酸化后，磷酸基的负电荷与组织脂蛋白发生广泛非特异性结合所致。放弃前药策略，在分子中预构羧基以模拟磷酸化后的负电荷。不仅避免了体内磷酸化的复杂性，还显著提高了分子的特异性结合能力，减少了非特异性分布。β-丙氨酸和β-氮杂环丁酸（β-丙氨酸的环链等排体）衍生的化合物活性最优，其中化合物5对S1PR1的EC₅₀达到300nmol・L⁻¹。
A环取代优化：在联苯结构的A环引入不同取代基，发现3位取代显著提高活性，其中3-三氟甲基取代的化合物9对S1PR1的EC₅₀降至9nmol・L⁻¹，而2位取代则会导致活性骤降（如2-CF₃取代的化合物8EC₅₀高达10000nmol・L⁻¹）。
B环变换优化：将B环由苯基替换为脂肪环是提升选择性的关键步骤。环己基取代的化合物23对S1PR1的EC₅₀达到0.3nmol・L⁻¹，且对S1PR3的选择性提高了5000倍，远优于呋喃、噻吩等芳杂环取代物。
C环与极性片段优化：固定A环3-三氟甲基和B环环己基后，进一步优化C环取代基和氨基羧酸片段。
结果显示，C环引入乙基取代可显著改善活性，同时将β-丙氨酸替换为β-氮杂环丁烷的辛波莫德表现出最优的综合性质：对S1PR1的EC₅₀为0.4nmol・L⁻¹，对S1PR3的选择性优异，且药代动力学性质理想。
药代动力学
血浆蛋白结合率高达99.9%，Caco-2细胞实验表明辛波莫德可高效被动扩散过膜且无外排现象；口服生物利用度良好，大鼠为50%，猴为71%，无明显首过效应；消除半衰期显著缩短，大鼠为6小时，猴为19小时，远低于芬戈莫德的40小时；分布容积仅为2.1L・kg⁻¹左右，大幅减少了药物在组织中的非特异性蓄积。Lewis大鼠灌胃1mg・kg⁻¹化合物35后，外周血淋巴细胞计数在8小时内降低88%，并在48小时内完全恢复正常，表明药物清除迅速，免疫抑制作用可逆，辛波莫德安全性显著优于芬戈莫德。
经综合评价，辛波莫德被确定为候选药物。其III期临床试验结果显示，辛波莫德能显著降低成人复发型多发性硬化病患者的年复发率和残疾进展风险。2019年，美国FDA正式批准辛波莫德上市，成为诺华公司在S1PR靶点领域的又一重磅产品。
图二 在大鼠和猴体内的药代动力学参数
作用机制
S1PR1 晶体结构解析和分子对接研究揭示了辛波莫德的作用机制：分子中的羧基解离后与受体的 Lys24 和 Arg120 形成静电相互作用，并与 Tyr29 形成氢键；质子化的氨基与 Glu121 形成盐键，将分子的极性端牢固固定在受体结合腔的极性入口；尾部的环己基苯片段则深入结合腔底部的疏水区域，与 Leu276 和 Leu272 发生疏水相互作用。这种精准的结合模式赋予了辛波莫德高活性和高选择性[1]。
参考文献
[1]郭宗儒. 超越首创药物的辛波莫德[J].药学学报,2025,60(07):2367-2369.DOI:10.16438/j.0513-4870.2022-0992.