背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel,CTX),是一种半台成紫衫烷类化合物。卡巴他赛的作用机制与紫杉醇和多西他赛类似,都是可与微管蛋白的特异性位点结合,同时不与未聚合的微管蛋白二聚体反应,破坏了动态平衡,继而诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配并防止解聚,使微管稳定从而干扰微管正常的功能,不能形成纺锤丝和纺锤体,使得细胞停止在有丝分裂的G2期和M期,导致细胞凋亡。7,10-二甲氧基-10-DAB III是其关键中间体，全名7,10-di-methoxy-10H-dibenzo[a,d]cycloheptatriene-10-one。
纵观已公布专利及其他研究成果,可以发现如何获得卡巴他赛前体7,10-二甲氧基-10-DAB III是卡巴他赛合成中的一个难点。在已报道文献中,该步反应收率低且会产生大量难以去除的副产物,后处理方法则大多选择进行柱层析分离,这直接增加了反应工序使得反应效率低下。此外,部分有关专利所使用的方法需要经过多步的羟基保护和脱保护,在原子经济性上不具备优势,造成污染和浪费。因此开发一种高效合成7,10-二甲氧基-10-DAB III的合成方法将会对卡巴他赛的合成效率带来根本性的提升。
制备方法[1]
将10-DAB(10mmol)加入150mL四氢呋喃中配置成溶液,N2保护,置于低温反应器中,降温至-75℃;将n-BuLi(35mmol)缓慢滴入前述溶液,搅拌,保持溶液温度不高于-70℃;滴加完毕后缓慢将溶液温度升温至-35℃,搅拌一小时;将碘甲烷(40mmol)加入反应液,继续搅拌一小时；待反应完毕后加入30mL饱和氯化铵溶液、10mL水和100mL乙酸乙酯,萃取分液,取有机相,真空浓缩得7,10-二甲氧基-10-DAB III粗品;将所得7,10-二甲氧基-10-DAB III粗品加入20mL乙酸乙酯和100mL石油醚的混合溶剂中，加热至70℃搅拌一小时,趁热抽滤,干燥滤饼即得纯产品为7,10-二甲氧基-10-DAB III，产率52%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J=7.6tz,2H)，7.67(t,J=7.3Hz,1H)，7.57(t,J=7.3Hz,2H)，5.38(d,J=7.0Hz,1H)，5.32(d,J=3.8Hz,1H)，4.98(d,J=9.2Hz,1H)，4.75(s,1H)，4.69-4.60(m,1H)，4.4l(s,1H)，4.04(q,J=8.0Hz,2H)，3.82(dd,J=10.3,6.4Hz,1H)，3.76(d,J=6.9Hz,1H)，3.30(s,3H)，3.22(s,3H)，2.75-2.62(m,1H)，2.22-2.16 (m,4H)，1.98(s,3H)，1.52(s,3H)，1.47(d,J=12.0Hz,1H)，1.22-1.07(m,1H)，0.94(s,6H)。
参考文献
[1]华东师范大学. 一种卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用:CN201810813446.4[P]. 2020-02-04.