引言
Korsuva是美国FDA批准的第1个也是唯一一个治疗血液透析成人患者慢性肾脏病相关瘙痒(CKD‑aP)的药物。Korsuva活性药物成分为Difelikefalin，这是一种首创(first‑in‑class)KOR激动剂，作用于人体外周神经系统和某些免疫细胞在固相制备Difelikefalin的过程中，γ‑Pip‑OH片段的引入需要用到起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH。该起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH为非天然氨基酸，作为制备Difelikefalin的起始物料，对其纯度的要求较高；但目前这类起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH尚无可用于工业化生产的方法报道。N-BOC-氨基-哌啶基-1,1-羧酸是合成该起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH的关键中间体，它也可用于制备其他有机化合物，如农药和染料。
制备方法[1]
(1)3L反应瓶中，加入水(840mL)，碳酸铵(659.7g，4.198mol，6.42当量)，搅拌到基本溶清；加入乙醇(95％)(840mL)和N‑苄基‑4‑哌啶酮(123.6g，0.654mol，1.0当量)，搅拌有固体析出；控温在20‑30℃滴加三甲基氰硅烷(179.7g，1.812mol，2.77当量)，约40分钟加完，升温至60‑65℃，搅拌反应7‑9小时，停止反应；搅拌降温至10‑15℃，在该温度搅拌1‑2小时；抽滤，滤饼用水(420mL)洗涤，滤饼加入反应瓶，加入水(840mL)，室温(20‑25℃)打浆1小时抽滤，用水(420mL)洗涤，得到相应的乙内酰脲，湿品直接用于下步反应。
(2)3L反应瓶中加入水(1400mL)，KOH(366.9g，6.54mol，10.0当量)搅拌溶清，加入上步产物乙内酰脲(按照上步理论量，0.654mol，1.0当量)，搅拌升温至100‑110℃，在该温度反应24小时，TLC检测反应完全，停止加热，降温至10‑15℃，在该温度下滴加6M HCl(1090mL)，调节pH~7。在10‑15℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用水(200mL)淋洗，MTBE(400mL)淋洗固体在60℃鼓风干燥8小时，得到氨基酸产品实际重量：171g。
(3)3L反应瓶中，加入水(368mL)和氢氧化钠(94.3g，2.36mol，6.0当量)，搅拌溶清，加入第二步得到的氨基酸(92g，0.39mol，1.0当量)和二氧六环(184mL)控温在至25℃以下，滴加Boc2O(343.4g，1.57mol，4.0当量)和二氧六环(184mL)的溶液，约90分钟加完。20‑25℃反应约17小时。降温至15℃以下，滴加盐酸76mL和水380mL的溶液，调节pH～7，再搅拌1小时抽滤，滤饼用石油醚(368mL)淋洗，在60℃鼓风干燥，得中间体白色固体，实际重量： 174g。
(4)2L反应瓶中加入第三步得到的中间体(100g，0.299mol，1.0当量)，甲醇(1500mL)，甲酸铵(66g，1.05mol，3.5当量)，氮气鼓吹10分钟，加入10％钯/碳(5g，5％质量分数)，向体系中氮气鼓吹5分钟升温回流反应7小时，TLC检测反应完全。降温到室温，搅拌2小时抽滤，滤液收集，滤饼用水300mL室温打浆1小时，抽滤，水(100mL)洗涤滤饼，合并滤液后60℃减压浓缩除去甲醇，得到N-BOC-氨基-哌啶基-1,1-羧酸浓缩液。
参考文献
[1]苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司. 一种起始氨基酸Boc-Pip（Fmoc）-OH的制备方法:CN202211346416.X[P]. 2023-01-31.