(1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇的工业放大脱保护反应

(1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇是一种医药中间体，有研究报道它可用于前列环素类化合物的制备。此外，(1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇也是药物分子曲前列尼尔合成过程中常见的一种杂质，曲前列尼尔是一个稳定的前列环素类似物，用于治疗PAH，该药的主要药理作用包括舒张肺血管，抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生,可通过皮下、静脉、吸入和口服给药。

化学合成

图1 (1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇的合成方法

将(1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇的缩醛前体物质400毫克（0.93毫摩尔）溶解于10毫升甲醇中，随后向该溶液中加入20毫克对甲苯磺酸作为催化剂，并在室温条件下持续搅拌反应混合物。通过薄层色谱法监测反应进程，直至确认反应完全结束（耗时约2小时）。反应结束后，首先在真空条件下彻底蒸除溶剂甲醇，所得残留物用二氯甲烷重新溶解，并以饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤处理，再经无水硫酸镁干燥剂脱水干燥。随后在减压条件下浓缩去除二氯甲烷，得到粗产物。最后通过硅胶柱层析法对该粗产物进行纯化（采用正己烷与乙醚的混合溶剂作为洗脱剂，其中乙醚体积占比为30%），最终获得250毫克高纯度化合物(1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇，收率达78%。[1]

工业放大脱保护

图2 (1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇的脱保护反应

在氩气保护下，将正丁基锂溶液（13.84 公斤，2.5 M 正己烷溶液，49.92 摩尔）缓慢滴加至二苯基膦（8190 克，43.99 摩尔）的无水四氢呋喃（20 升）冷溶液（-20°C）中，同时保持搅拌。滴加过程持续约 2 小时，溶液逐渐变为深红色。加料完成后，在-20°C 下继续搅拌 30 分钟。随后，取上述红色溶液约3/7体积转移至另一反应瓶中，该反应瓶内预先装有(1R,2R,3AS,9AS)-2,3,3A,4,9,9A-六氢-1-[(3S)-3-甲氧基辛基]-1H-苯并[F]茚-2,5-二醇（2161 克，6.24 摩尔）的无水四氢呋喃（5 升）溶液。转移完成后，将反应混合物在氩气氛下加热回流 2 小时，停止加热待反应体系冷却至室温后，再将剩余的 4/7 体积红色溶液加入其中，并重新加热回流 18 小时。反应结束后，将混合物冷却至-10°C，缓慢加入经氯化钠饱和的 6.5 M 盐酸水溶液进行淬灭，直至体系呈酸性。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，采用正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱（乙酸乙酯体积分数从 20% 逐步增加至 50%），得到苯茚三醇。[2]

参考文献

[1] Moriarty, Robert M.; et al, Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives, United States Patent, Patent Number:US6441245 B1.

[2] Moriarty, Robert M.; et al, The Intramolecular Asymmetric Pauson-Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective Route to Benzindene Prostacyclins: Synthesis of UT-15 (Treprostinil), Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 1890-1902.