简介
西他列汀是一种高选择性的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，是美国Merck公司生产的用于治疗2型糖尿病药物，该药于2006年10月被美国食品药品管理局(FDA)批准并上市，目前仍处于专利保护期内。James等发现胰升血糖素样肽-1(GLP-1)能促进胰岛B细胞分泌胰岛素，但人体自身产生的GLP-1极易被体内的DPP-4降解。研究表明，DDP-4抑制剂可以抑制DDP-4对降解GLP-1的降解，维持体内GLP-1的水平，从而控制血糖水平。由于GLP-1仅在血糖超出正常值时才会发挥促进胰岛素分泌作用，因此可以避免口服降糖药引起的低血糖。另外，由于西他列汀对DPP-4的选择性很高，因此不会抑制DPP-8和DPP-9在体内的正常功能。
控制药品质量的关键就是控制药品杂质，药物中的杂质可能影响药物的稳定性和安全性，使药物疗效降低，甚至危及人的生命。因此，药物杂质的研究不仅对工艺生产的改进具有指导作用，也有利于提高产品的质量。西他列汀的制备过程和西他列汀长期放置过程中会产生杂质，根据文献报道，西他列汀杂质是西他列汀主要杂质。研究西他列汀杂质的合成方法更有利于对西他列汀的纯度和质量控制，从而确保其在临床应用中的安全性和有效性[1]。
西他列汀杂质的性状
合成
方法一：将NH4OAc（0.91kg，11.81mol）在MeOH（27L）中的溶液加热至45℃。然后将上述酮酰胺14粗溶液的约10%滴加30分钟。将反应混合物在45℃下搅拌1.5h，然后在该批次中加入9（140g）。在45°C下放置30分钟后，在3-6小时内逐渐加入剩余的粗14溶液。再放置3小时后，在40-45°C的间歇温度下，在2小时内充入12L的MeOH。然后将浆料在3-4小时内冷却至0-5°C，并在过滤前再陈化1小时。湿饼用29L冷甲醇（0°C）洗涤，并在真空烤箱中室温干燥，得到4.37kg白色结晶西他列汀杂质（99.6%wt%）。82%的收益率。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ168.9，160.1，155.6(ddd，J=243.7，10.0，1.7Hz)，151.4，148.1(dt，J=247.4，13.9Hz)，145.9(ddd，J=241.5，12.1，3.3Hz)，142.4(q，J=38.9Hz)，121.9(ddd，J=18.6，6.3，4.2Hz)，118.6(dd，J=19.7，5.5Hz)，118.5(q，270.6Hz)[2]。
方法二：（2Z）-4-氧-4-[3-（三氟甲基）-5，6-二氢[1，2，4]三唑[4，3-A]吡嗪-7(8H)-基]-1-（2，4，5-三氟苯基）-2-烯-2-胺（2-4）的制备5l圆底烧瓶中加入甲醇（100mL）、酮酰胺2-3（200g）和乙酸铵（110.4g）。然后加入甲醇（180mL）和28%的氢氧化铵（58.6mL），在添加过程中保持温度低于30℃。在反应混合物中加入额外的甲醇（100mL）。混合物在回流温度下加热并陈化2小时。反应冷却至室温，然后在冰浴中冷却至约5°C。30min后，将固体过滤干燥，得到西他列汀杂质固体（180g），产率（180g）m.p.271.2℃[3]。
参考文献
[1] 董世超,陈固洲,韩耀天,等. 抗2型糖尿病药西他列汀杂质A的合成研究 [J]. 中国药学杂志, 2017, 52 (06): 438-441.
[2] Hansen, Karl B.; et al. Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Sitagliptin. Journal of the American Chemical Society (2009), 131(25), 8798-8804.
[3] Merck & Co. Inc. Process for the preparation of chiral β-amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation of enamino esters and amides using transition-metal complexed chiral ferrocenyldiphosphines. World Intellectual Property Organization.