背景及概述
4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑分子式：C17H24BFN2O2，分子量：318.194，CAS号：1231930-37-2，密度：1.1±0.1 g/cm3，沸点：442.7±30.0℃ at 760 mmHg，储存条件：2-8℃，保存于惰性气体中，是口服靶向CDK4/6抑制剂阿贝西利的关键中间体，本文简述其应用及制备。
图1 4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑性状图
应用
4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑为CDK4/6抑制剂阿贝西利的关键中间体。阿贝西利化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，主要作用是能够阻断细胞内部的信号传递，从而防止癌细胞的生长和扩散。该药用于治疗晚期或转移性乳腺癌，该药物的合成和工艺改进研究是近年来研究的热点之一。
制备
参考文献[1]礼来公司原研专利(WO2010075074A1)公布的合成路线，以6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑为起始原料，与联二硼酸频哪醇酯在钯催化剂的作用下偶联得到4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑。其合成反应式如下图所示：
图2 4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑合成反应式
实验操作：
6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(600g)、双(频哪醇)二硼(843g)、三环已基膦(106g)、乙酸钾(652g)和DMSO(3.6L)的混合物中鼓入氮气。加入乙酸钯(49g)并且在100℃下加热，直至经HPLC确定反应完成。冷却反应混合物，并且用水(18L)稀释，然后过滤分离固体。将粗物质溶于1,2-二甲氧基乙烷(450ml)中，并且通过Celite®过滤。浓缩滤液经柱层析制备得到米白至黄色固体4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑。
参考文献
[1]PROTEIN KINASE INHIBITORS. WO2010075074A1.